​Tekst og foto: Berit Lagaard, Oslo universitetssykehus HF

Tor Erik Rusten og hans team ved OUS Radiumhospitalet har siden 2014 studert effekten av autofagi, en naturlig renselsesprosess på cellenivå som betyr «å spise seg selv», på kreftutvikling.

Autofagi er kroppens naturlige prosess for å kvitte seg med ødelagte cellekomponenter og å gjenbruke disse som næring. I 2017 vant Japanske Yoshinori Ohsumi Nobelprisen i medisin for sin forskning på autofagi, som nå sees på som en mulig metode for å kurere eller holde i sjakk en rekke sykdommer som for eksempel Parkinsons, Huntingtons og Alzheimers.

Bruke autofagi i kreftbehandling?

- Vår hypotese var at autofagi også finner sted inne i kreftsvulster som er under sterkt metabolsk stress, og håpet derfor at vi kunne bruke autofagi for å hindre vekst og spredning av kreft, sier Rusten, som til daglig leder et internasjonalt forskningsteam på tolv fra ni ulike nasjoner.

Ved mange ulike typer kreft ser man tydelig at autofagi går på høygir. I utgangspunktet skulle man tro at dette var bra for kreftpasienter; at autofagi beskytter celler som ellers kunne mutert og utviklet kreft. I den første studien, som gikk fra 2014-2018, fant forskerne til sin store overraskelse at det motsatte var tilfelle.

Overraskende funn

-  Vi fant det motsatte. Autofagi er en renselsesmekanisme som utløses av stress på cellenivå. Dette er normalt en måte for kroppen å holde seg frisk på. Men – i noen kreftsvulster ser vi altså at det motsatte skjer, sier Rusten. 

Faktisk så er det kreftsvulstene som stresser andre celler til å starte autofagi, for dermed å lure friskt vev til å gi svulsten næring. En kreftsvulst er dermed som en parasitt på det omkringliggende vevet.

- Funnene våre fikk stor oppmerksomhet og ble publisert i journalen Nature i 2017. Basert på dette og en rekke andre forskningsfunn, utføres det nå i USA utprøvende kliniske studier på nytten av å hindre autofagi medikamentelt sammen med annen kreftbehandling, sier Rusten.

Autofagi og kreftavmagring

Over 80% av pasienter med langt fremskreden kreft har en tilstand som kalles kakeksi, hvor kroppen gradvis mister evnen til å ta til seg næring. Pasienter med kreftkakeksi blir insulinresistente, får høye blodsukkerverdier, mister muskel- og fettmasse, og får betennelsestilstander i hele kroppen. 

- Pasientene blir avmagret og utmattede; alle systemer i kroppen blir forstyrret og svekkes gradvis. Man tror at nesten 20% av kreftpasienter faktisk dør av kakeksien, og ikke av selve kreften.

Autofagi og kakeksi

For å finne ut hvordan kreftkakeksi foregår i komplekse organismer må man studere levende dyr. Rustens forskningsgruppe er en av tre i verden som ser på mekanismer for kakeksi under kreftutvikling ved hjelp av å studere bananfluer. De andre to er ved Harvard University og UC Berkeley.
Rustens forskningsteam undersøker hva som skjer i fluenes perifere organer som muskler og fettvev når en tumor etablerer seg og vokser. Som de første i verden har vi på Radiumhospitalet, i samarbeid med forskere på National Institute of Health (NIH), brukt Computed Tomography  (CT) -undersøkelser av bananfluer for å se hvordan tumor fører til kakeksi, sier Rusten.

- Ved å se på kreftsyke fluer både under mikroskop og med CT, ser vi forvitringsprosessene i fluenes organer mens de pågår.  Svulstenes omkringliggende vev og andre organer visner hen mens tumorene vokser og trives. Fluene får kakeksi, blir avmagret og dør. Vi studerer flere mulige mekanismer for kakeksi, hvorav autofagi er en av dem. Om vi hindrer autofagi i de kreftsyke fluene oppfører de seg som friskere fluer, med økt aktivitet, økt appetitt, forlenget overlevelse og tilsynelatende god livskvalitet.

Kroppen trenger autofagi

- Autofagi har altså sterk sammenheng med kreftkakeksi, som for majoriteten av kreftpasienter medfører gradvis dårligere livskvalitet og, for mange, en tidligere død. Men å stanse autofagi for å behandle kreft, selv om dette er mulig, kan føre til mange andre problemer siden kroppen er avhengig av denne daglige renseselsprosessen.

Forstyrre cellekommunikasjonen

Nå leter Rusten og hans kolleger etter svar på hvordan kreftsvulstene greier å «overtale» sine naboceller og organer til å ødelegge seg selv for å fore kreftcellene. De ser på hvordan cellene kommuniserer med hverandre, for å finne mekanismer og verktøy som kan forstyrre eller stoppe lureriet kreftcellene bedriver overfor sine intetanende naboer.

- Når vi finner ut hvordan kreftcellene greier å stresse naboceller og organer nok til å bryte ned seg selv, kan vi utvikle metoder for å forhindre at dette skjer - for eksempel gjennom genmanipulering eller medisiner, sier Rusten.

Leve med kreft

- Hvis vi kan stanse utvikling av kreftkakeksi ved å skru av kommunikasjonen mellom svulster og andre celler, kan vi forhindre at kreft ødelegger livskvaliteten, og ytterste ledd, livet til folk. Kanskje blir de ikke blir kvitt kreften, men de kan leve lenge og godt med den. Det er vårt mål, avslutter Tor Erik Rusten. 

Fakta om forskningsprosjektet

Forskning på Tumor-vertsbiologi og tumor-indusert organforvitring: Ledes av Tor Erik Rusten ved Oslo universitetssykehus Radiumhospitalet.

Autofagi (auto=selv, phagy=spising) er renselse og resirkulering på cellenivå, der cellene selv bryter ned ødelagte eller gamle cellekomponenter til aminosyrer, fettsyrer og nukleotider. Disse brukes så som byggesteiner for nye cellekomponenter og celler.

Prosjektene på tumor-vertsbiologi med tumor-mikromiljø, organkommunikasjon og tumor-indusert organ forvitring finansieres av Forskningsrådet FRIPROToppforsk og Helse Sør Øst RHF.

Publikasjoner:

• Class III phosphatidylinositol-3-OH kinase controls epithelial integrity through endosomal LKB1 regulation. Nature Cell Biology, 2017 Dec.
• Microenvironmental autophagy promotes tumor growth. Nature, 2017 Jan.