Ny forskning har som mål å identifisere pasienter som vil ha nytte av immunterapi

Avdeling for patologi ved Klinikk for laboratoriemedisin ønsker å identifisere pasienter som kan ha nytte av immunterapi. – Immunterapi er beheftet med betydelige bivirkninger i tillegg til å være kostbart, så det å fange opp pasienter som enten ikke trenger behandling eller som sannsynligvis ikke vil ha nytte av den, vil bedre livskvaliteten til pasienten samt spare helsevesenet for betydelige kostnader, sier forsker Vivi Ann Flørenes.

P1012547.jpg

Kartlegger nytteeffekten: - Å fange opp pasienter som enten ikke trenger behandling eller som sannsynligvis ikke vil ha nytte av den, vil bedre livskvaliteten til pasienten samt spare helsevesenet for betydelige kostnader, sier forsker Vivi Ann Flørenes. Fra venstre: Forsker Vivi Ann Flørenes, ingeniør Arild Holth og postdoc Leva Ailte. Foto: Lars Petter Devik.

Med over 2000 nye tilfeller og mer enn 300 dødsfall årlig er Norge på verdenstoppen både når det gjelder forekomst og dødelighet av melanom (ondartet føflekkskreft). – Ny kunnskap har gjort at melanom med spredning til andre organer har endret seg fra å være en dødelig sykdom til at mange pasienter nå opplever god effekt når de får immunterapi eller målrettet behandling mot et protein som ofte er mutert i melanomer (BRAF), sier Flørenes.

Dessverre vil ca. 50 % av de som får disse typene behandling oppleve at sykdommen kommer tilbake, noe som skyldes at kreftcellene blir motstandsdyktige (resistente), eller at behandlingen må avsluttes grunnet store bivirkninger.  – I dag finnes det ingen gode behandlingsalternativer for denne pasientgruppen. Melanompasienter med spredning kun til regionale lymfeknuter har siden august 2019 fått tilbud om oppfølgingsbehandling med immunterapi i ett år.

Undersøker effekten av gitt behandling
Flørenes viser til kliniske studier hvor denne type behandling har halvert antall pasienter som får tilbakefall, men sier at denne pasientgruppen også opplever betydelige bivirkninger av behandlingen.

Vi håper at vår forskning kan bidra til at man finner biomarkører som kan si noe om en pasient med stor sannsynlighet vil ha effekt av immunterapi, samt identifisere nye angrepsmål dersom nåværende behandlingsalternativer ikke har effekt. 

Flørenes forteller også at forskningsgruppen leter etter markører som kan predikere sykdomsutviklingen hos den enkelte pasient. – Dersom det er ytterst liten risiko for tilbakefall vil det være unødvendig med forebyggende immunterapi, noe som vil bedre livskvaliteten til den enkelte pasient og spare helsevesenet for store kostnader.

Viktig supplement for vurdering av behandlingsforløpet
Når kreftbiopsien blir levert til laboratoriet blir en del benyttet til isolering av RNA/DNA for molekylære analyser. Resten blir enten frosset ned for senere bruk eller det blir forsøkt etablert permanente cellelinjer. Noe av vevet blir også implantert på mus. – Hvis vi er heldige vil svulstvevet starte å vokse og kunne videreføres til nye generasjoner mus. Vi har dermed klart å lage et modellsystem som representerer pasientens svulst og som kan benyttes til å undersøke effekten av en gitt behandling. Bruk av slike modeller er det nærmeste man kommer testing av terapieffekt i menneske, sier hun.

Til nå har mer enn 10 melanomcellelinjer og 25 pasient-deriverte xenograft (PDX) musemodeller blitt etablert. Ved å benytte cellelinjer/PDX modeller har man en utømmelig kilde til forskningsmateriale, og man kan teste ut nye og forbedrete behandlingsregimer basert på den kunnskapen man får fra molekylære studier. Endel av svulstvevet har også blitt benyttet til å etablere et laboratorie-assay (ex vivo) der pasientenes eget svulstvev blir disaggregert til enkeltceller/små celleaggregater for så å bli behandlet med ulike former for medikamenter i 5 dager. Deretter blir cellenes levedyktighet målt. – Dersom cellene fremdeles lever etter denne tøffe behandlingen er hypotesen at medikamentet sannsynligvis heller ikke vil virke i pasienten, sier hun.

Forskningsgruppen har i flere arbeider vist at denne metoden kan benyttes til å teste effekten av ulike cellegifter og molekylære hemmere og at resultatene stemmer godt overens med den effekten man ser hos pasienten. Det er imidlertid en utfordring å kunne måle effekt av immunterapi ved bruk av slike assay, noe som ikke minst skyldes at man er avhengig av pasientens eget immunforsvar. – Vevet vi får fra operasjonsstua vil være en blanding av flere celletyper inkludert ulike immunceller. Vi har derfor stor tro på at med endel optimalisering vil vi også kunne undersøke effekten av immunterapi på denne måten, og at dette på sikt vil kunne være et viktig supplement når klinikerne skal bestemme behandlingsforløpet til den enkelte pasient, sier Flørenes.

Kartlegger pasientens potensielle tilbakefall
I de senere årene har det blitt klart at en kreftsvulst er et lite økosystem der kreftceller og normale celler samarbeider for å gi kreftcellene best mulig levekår. – Ved å karakterisere svulstens mikromiljø, det vil si finne ut hvilke normale celler som er til stede og hva de uttrykker av gener, kombinert med molekylær profilering av kreftcellene, håper vi å kunne avdekke spesifikke signaturer som har betydning for om pasienten vil få tilbakefall, og om immunterapi vil kunne være en effektiv behandling for denne pasienten.

For å undersøke tilstedeværelse av ulike immunceller i svulstvevet benytter forskningsgruppen massecytometri (CyTOF), mens genuttrykk fra kreftceller og de omliggende normale cellene analyseres ved hjelp av NanoString nCounter teknologi. Med denne teknikken er man i stand til å undersøke uttrykket av mer enn 700 gener (overflatemarkører på ulike immunceller, immunresponsgener, kreft-spesifikke gener). For NanoString analyser kan en benytte arkivert parafininnstøpt materiale. – Dette gir oss en unik mulighet til å profilere genuttrykket i store kohorter med svulster. Man har dermed mulighet til retrospektivt å undersøke om det er noe i genuttrykksmønsteret som går igjen hos pasienter som 1) har fått/ikke fått tilbakefall, 2) der svulsten sprer seg til for eksempel hjernen kontra andre organer eller 3) har ulik effekt av terapi og da spesielt immunterapi.

Samarbeid på tvers av fagmiljøene
Flørenes forteller at de er helt avhengige av godt samarbeid med flere fagmiljøer for å nå forskningsmålene. – Dette gjelder ikke minst kirurgene som sørger for tilgang til ferskt vev fra kreftsvulstene, patologene som beskriver sammensetningen av ulike celletyper i biopsien samt molekylær/cellebiologene som utfører analyser og tolker reultater/data fra pasientprøvene. Et godt samarbeid på tvers vil sikre at vi forhåpentligvis kan tilby enda bedre behandlingstilbud til våre pasienter og det er jo det vi alle har som felles mål, avslutter hun.