​Tekst: Hedda Holth

I løpet av de siste 30 årene har prognosen for pasienter med metastatisk tykk- og endetarmskreft bedret seg, hovedsakelig på grunn av fremskritt i kirurgisk og medisinsk kreftbehandling. Likevel er det stor variasjon i pasientforløpene.

- Noen har god effekt av visse typer medisinsk kreftbehandling, og andre har mindre nytte. Det kan være svært vanskelig å forutsi dette før behandlingen starter, sier Julian Hamfjord, lege og ph.d.-kandidat ved Seksjon for kreftgenetikk, Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus (OUS).

Noe forskerne spør seg om i dette prosjektet er om sirkulerende cellefritt DNA i blodplasma kan forutsi pasienters behandlingsrespons og langtidsprognose før oppstart av medisinsk kreftbehandling. En blodprøve vil kunne gi informasjon som er nyttig for behandlingsvalg på et tidlig tidspunkt i pasientforløpet.

- Nåla i høystakken

Sirkulerende cellefritt DNA i blod er ikke ny kunnskap. Når celler dør, frigjøres og fragmenteres DNA fra cellekjernen som første del av kroppens ryddeprosess. Disse DNA-fragmentene vil ofte sirkulere en kort periode i blodplasmaet før en siste del av nedbrytningen skjer. Denne prosessen pågår hos alle mennesker uavhengig av sykdom, og disse DNA-fragmentene kalles for sirkulerende cellefritt DNA (cfDNA).

- Å lete etter kreftcellers DNA-fragmenter i plasma er litt som å lete etter nåla i høystakken. Det er utfordrende fordi DNA fra godartede celler ofte bidrar til brorparten av DNA-fragmentene i plasma, selv hos de med kreftsykdom. I tillegg er plasma fattig på DNA, da mer enn 95 % er vann, salter og andre molekyler. Forbedret teknologi gjør det mulig å få et nøyaktig mål på mengde og type DNA-fragmenter i en prøve ved å fordele den på 20 000 analysereaksjoner. Det gjør at vi slipper å lete etter nåla i én stor høystakk, men i stedet kan lete i mange små høystakker, forklarer Hamfjord.

Forskergruppen har funnet at pasienter med normale nivåer av totalt cfDNA har en gjennomgående bedre prognose enn pasienter med forhøyede nivåer i plasma. Førstnevnte representerer en pasientgruppe som blant annet kan ha nytte av kirurgisk fjerning av spredningssvulster i behandlingsperioden dersom forholdene ligger til rette, mens sistnevnte gruppe kan representere pasienter som bør vurderes for intensivert medikamentell kreftbehandling.

Prosjektet springer ut fra en forskerinitiert, nordisk randomisert multisenterstudie som ble koordinert fra OUS med deltakere fra 32 sentra. Selv om de primære endepunktene i hovedstudien for lengst er publisert, benyttes studiens kliniske data og ledsagende biobank for å belyse nye problemstillinger slik som i Hamfjords doktorgradsprosjekt. Bruk av materiale fra en multisenterstudie som denne kan by på utfordringer.

- Det kreves god logistikk for prøvetaking, innsamling og oppbevaring av prøver fra så mange sentra. Dette arbeidet er grunnleggende for å få et best mulig utgangspunkt i vår jakt på markører som kan ha betydning for pasientene. Vi må derfor gjøre alt vi kan for å minske bidraget fra unødvendig støy som kan kamuflere målet. I tillegg er det helt nødvendig med god kunnskap om det kliniske landskapet for å kunne stille relevante forskningsspørsmål. Det hjelper jo ikke å lete etter markører i blinde, forteller Elin Kure, prosjektleder og professor ved Seksjon for kreftgenetikk, OUS.

Blodprøve fremfor vevsprøve
Sirkulerende cellefritt DNA inneholder bruddstykker av genetisk informasjon som stammer fra kreftsvulsten.

- Blodprøven representerer et øyeblikksbilde av de samlede genetiske endringene i kreftcellene, en flytende biopsi eller vevsprøve. Selv om den ikke vil kunne erstatte en vanlig vevsprøve i alle sammenhenger, vil den kunne være et viktig supplement. Dersom kreftsykdommen endres genetisk under behandlingsforløpet, vil man kunne påvise slike endringer ved repeterte blodprøver. Dette er et mindre inngrep enn å ta en vevsprøve og innebærer svært lav risiko for pasientene, forteller Hamfjord.

I teorien vil bruk av slike markører kunne ha stor nytteverdi ved medikamentell kreftbehandling. De vil kunne bidra til at behandlingen i større grad kan individualiseres, intensiveres og behovsstyres.

 - Man kan også se for seg at slike markører i fremtiden kan utgjøre beslutningsgrunnlaget for målrettet terapi, både i kontekst av etablert og utprøvende behandling, forklarer Tormod K. Guren, overlege ved Seksjon for klinisk kreftforskning, Avdeling for kreftbehandling, OUS.

Veien videre

Flytende vevsprøver brukes ikke i klinisk praksis i Norge i dag, og foreløpig er det begrenset rutinemessig bruk ellers i verden.

- Det er fortsatt flere utfordringer før denne teknologien kan implementeres i klinisk praksis. Blant annet gjenstår det å sette felles standarder for prøvetaking, prøveoppbevaring og laboratoriemetoder. I tillegg må slike tester kunne vise til klinisk nytteverdi for pasienter, i form av bedre overlevelse og livskvalitet, sier Hamfjord.

Seksjon for kreftgenetikk, Institutt for kreftforskning ved OUS har et eget satsningsområde på persontilpasset medisin og flytende vevsprøver hos pasienter med kreft utgående fra tykk- og endetarm, bukspyttkjertel, lunge og bryst.

- Vår seksjon er involvert i et europeisk konsortium for standardisering av blodbaserte biomarkører, og vi samarbeider med den nyopprettede infrastrukturen for utprøvende diagnostikk ved Avdeling for patologi ved OUS. Sistnevnte vil gjøre det mulig å benytte flytende vevsprøver i klinisk utprøvning ved ulike kreftformer, slik at man kan styrke evidensgrunnlaget før eventuell implementering i klinisk praksis, sier Gry Geitvik, enhetsleder ved Seksjon for kreftgenetikk, Institutt for kreftforskning ved OUS.

Fakta

• Tema: Måling av sirkulerende cellefritt DNA i plasma hos pasienter med metastatisk tykk- og endetarmskreft - mulig biomarkør for å selektere pasienter til ulike typer behandling
• Prosjektgruppe: Julian Hamfjord, Elin H. Kure, Tormod K. Guren og Kjell M. Tveit ved Institutt for kreftforskning og Avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus.
• Samarbeidspartnere: Aarhus universitetshospital og Sjællands universitetshospital i Danmark.
• Publikasjoner:
• Hamfjord, J., et al. (2019). «Clinicopathological factors associated with tumor-specific mutation recovery in plasma of patients with RAS/BRAF mutated metastatic colorectal cancers (mCRC)»EACR-ESMO Joint Conference on Liquid Biopsies,Bergamo, Italy, 15-17 May 2019
• Hamfjord, J., et al. (2019). «Total circulating cellfree DNA as a prognostic biomarker in metastatic colorectal cancer before first-line oxaliplatin-based chemotherapy.» Ann Oncol 30(7): 1088-1095