Hva overses når man ikke tar hensyn til kjønn og alder i forskningen?

Moderne hjerteforskning, som er helt avgjørende for å avdekke grunnleggende sykdomsmekanismer, er utenkelig uten bruk av rotter og mus, da dette gir muligheter til å studere komplekse biologiske prosesser på en kontrollert måte.

Foto: IEMF

Så langt har det meste av slik forskning brukt unge hanndyr.

Dette både fordi det er billigere og fordi dyrene ikke har utviklet aldersrelaterte sykdommer eller andre tilstander som kan «forstyrre» resultatene.

Det nye AGORA-prosjektet

Dette står i kontrast til pasienter med hjertesykdom, som ofte er eldre kvinner.

I det nye AGORA-prosjektet (AGeing and Operated RAts) har forskningsgruppene ved IEMF gått sammen for å forstå hvordan hjertefunksjonen endrer seg inn i alderdommen, og hvordan kjønn påvirker tendensen til hjertesykdom.

I dette prosjektet studeres rottene til de er 24 måneder og eldre, som tilsvarer 80 år hos mennesker.

- Vi forsker på hjertet, og vil finne ut hva som forårsaker blant annet hjerteinfarkt og hjertesvikt. Men mennesker er jo typisk ikke unge når de rammes av hjertesykdom, så det er egentlig litt kunstig å bruke unge dyr. Dette prosjektet gir et mer realistisk bilde av hvordan sykdommer utvikler seg i en aldrende kropp og er mye mer relevant i en klinisk situasjon, sier Emil Knut Stenersen Espe, forsker ved IEMF.

Foto: Fredrik Naumann

I tillegg til å studere gamle rotter inkluderer AGORA-prosjektet også en sammenlikning av hunn- og hannrotter.

– Tidligere har studier ofte fokusert på hanndyr, delvis på grunn av en antagelse om at hunndyr er mer variable på grunn av østrogensyklusen. Den skjeve kjønnsbalansen gir et ufullstendig bilde av hjertesykdom, og det er økende bevis for at menn og kvinner har ulike biologiske og fysiologiske egenskaper, inkludert forskjeller i hormonnivåer, genuttrykk og organfunksjon.

Disse forskjellene kan påvirke hvordan kroppen reagerer på sykdommer, medisiner og behandlinger, sier Cathrine Rein Carlson, seniorforsker og gruppeleder ved IEMF.

– Det er heldigvis en økende bevissthet om viktigheten av kjønnsrepresentasjon i forskning og vi ser at flere tidsskrifter nå krever at studier inkluderer begge kjønn for å bli publisert, legger Espe til.

Stort og unikt materiale

Emil Espe fungerer som koordinator i AGORA-prosjektet, og har dermed ansvar for den detaljerte og komplekse planen som kreves for å holde orden på dyr, intervensjoner, undersøkelser, prøvetaking og datainnsamling på ulike tidspunkter og fra et stort antall dyr.

Foto: IEMF

– Rottene i dette prosjektet bor i dyrestallen her på Oslo universitetssykehus (OUS), Ullevål, fra de er noen måneder gamle, noe som gir oss god kontroll over kosthold og andre miljøfaktorer. Vi bruker også dyr som er mest mulig genetisk like.

Målet er å redusere variasjon og «støy» i dataene, noe som er viktig for å få pålitelige resultater.

Foreløpig er det cirka 60 dyr i stallen, men planen er å inkludere 250 dyr gjennom hele perioden.

Dyrene deles inn i tre grupper: Én gruppe gjennomgår en normal aldring uten intervensjoner, mens vi i én gruppe vil studere hjerteinfarkt og én gruppe effekten av trang hjerteklaff (aortastenose).

Dette gjør vi ved 9, 16 og 24 måneder og på begge kjønn. Rottene overvåkes nøye under hele studien, og forskerne samler inn data om hjertefunksjonen ved hjelp av ultralyd, MR og blodprøver. Etter seks uker avlives rottene, og hjertet deres blir undersøkt nærmere.

– Vi gjør først makroskopiske analyser og ser for eksempel på hjertets størrelse, form og eventuelle synlige skader. Deretter undersøkes hjertevevet med mikroskopi eller molekylærbiologiske analyser.

I tillegg til hjertet planlegger forskerne å ta vare på andre organer fra rottene, som for eksempel nyrer og lever. Disse organene skal brukes i en rekke delstudier framover. Men det er åpning for flere, mener Espe.

– Dette handler både effektiv kunnskapsinnhenting og om etikk. Ved å dele vev og data fra AGORA-prosjektet med andre forskere, kan vi maksimere den vitenskapelige nytten av prosjektet og minimere behovet for fremtidige dyreforsøk, sier han.

Samarbeid på tvers

– Prosjektet er ganske logistikkrevende, innrømmer Espe. – Da er det fint at KPM, Seksjon for komparativ medisin ved OUS, Ullevål, har vært med helt fra start. De har ansvaret for dyreavdelingen og har vært en viktig samarbeidspartner i planleggingen og gjennomføringen av prosjektet.

Foto: Nicholas Torrenc

I tillegg til KPM involverer AGORA-prosjektet et stort antall av IEMFs personale på tvers av forskningsgrupper og i alle roller.

– AGORA-prosjektet representerer en ny måte å drive prosjekter innen translasjonsforskning, sier instituttleder Mathis Korseberg Stokke.

– IEMF har tradisjon for tett samarbeid mellom forskningsgruppene, men her har vi tatt dette til et nytt nivå. Investering av felles ressurser i et stort fellesprosjekt gir oss muligheter veldig få andre forskningsmiljøer i verden har. Dette prosjektet går utover hva noen enkeltgruppe kan klare alene.

Prosjektet illustrerer at fellesskapstanken og utnytting av komplementær kompetanse står sterkt hos oss.

Kjønnsrepresentasjon

Cathrine Rein Carlson er en av forskerne på instituttet som vil benytte seg av materialet fra AGORA-prosjektet. Hun arbeider med å identifisere molekylære mekanismer som ligger til grunn for utviklingen av hjertesykdom, og da spesielt hjertets signalsystem.

Hennes forskningsgruppe har blant annet studert syndecan-4, et signalmolekyl som kan være spesielt viktig i det kvinnelige hjertet.

– Syndecan-4 fungerer som en kobling mellom cellens utside og innside. For å forstå de molekylære forskjellene i det mannlige og kvinnelige hjertet, har vi sammenlignet kjønnsavhengige effekter hos rotter som mangler dette proteinet spesifikt.

Dette er potensielt viktig ettersom syndecan-4 er kjent for å være assosiert med forekomsten av hjerteinfarkt hos kvinner, men mindre hos menn, noe som tyder på at funksjonen til dette proteinet varierer mellom kjønnene, sier Carlson.

For Carlson og hennes gruppe representerer materialet fra AGORA-prosjektet en unik mulighet.

– For oss betyr det at vi blant annet kan få verdifull innsikt i hvordan østrogen påvirker hjertehelsen hos kvinner og mer kunnskap om overgangsalder og østrogenbehandling. Det kan potensielt ha stor betydning for kvinnehelsen.

Mer persontilpasset medisin

IEMF ønsker å bidra med ny forståelse av hjertets biologi og sykdomsmekanismer - til nytte for pasienter. Instituttlederen mener dette prosjektet viser vei for god translasjonsforskning og vil lede til mer persontilpasset medisin.

– Problemstillinger knyttet til kjønn og alder i hjerteforskning har vært oversett for lenge. Nå tar IEMF-ansatte et tak sammen med KPM og gjør en innsats for å løfte dette.

Resultatene fra AGORA-prosjektet vil gi ny kunnskap om aldringsprosessen i hjertet og danne grunnlag for utvikling av nye diagnostiske verktøy og behandlingsmetoder for hjertesykdommer tilpasset alder og kjønn, avslutter Stokke.

Institutt for eksperimentell medisinsk forskning IEMF - Oslo universitetssykehus HF

Komparativ medisin OUS - Oslo universitetssykehus HF