Fremtidens plattform for genetisk tilpasset legemiddelbehandling

Fram til nå har det vært vanlig å gjøre farmakogenetiske undersøkelser i begrensede deler av DNA-et. Men de siste årene har genteknologene gått med sjumilsstøvler og sørget for at sekvensen i tilnærmet hele DNA-et kan kartlegges i en blodprøve. En slik helgenomsekvensering fører til en enorm datamengde som inneholder informasjon om kroppens egenskaper. En av utfordringene er hvordan vi skal hente ut og forstå den informasjonen vi er på jakt etter blant milliarder av bokstavkoder som representerer baseparene i blodprøven.

Det biologiske maskineriet i cellene våre vet nøyaktig hvordan de genetiske kodene skal oversettes til funksjonelle egenskaper. I laboratoriet bruker vi avanserte sekvenseringsmaskiner for å lese DNA-trådene og gjenskape sekvensene deres i form av bokstavkoder. Men hvordan skal vi gå fram videre for å finne de legemiddelrelaterte genene vi er interessert i, og ikke minst de avgjørende sekvensvariantene, i den tilsynelatende endeløse rekken av bokstavkoder? Vi må da sende DNA-kodene videre til bioinformatisk tolkning, der spesialprogrammer brukes til å klassifisere de aktuelle genotypene. Genotypene kan deretter tolkes i molekylærbiologisk sammenheng, noe som innebærer å oversette genotypene til funksjonelle egenskaper. Vi må legge til farmakologisk tolkning for å beskrive hvordan genotypene og deres tilknyttede funksjonelle egenskaper henger sammen med legemiddeleffekter. Den funksjonelle betydningen av genotypene settes da i sammenheng med kliniske effekter, forklart ved legemidlers opptak og fordeling i kroppen, hastighet for nedbrytning og utskillelse, samt virkemekanisme.

Se for deg en​ innsjø der innløpene består av en stor elv og noen mindre bekker. Vannstanden i innsjøen avhenger av vannføringen i innløpene, avrenning fra området rundt og av nedbør. I tillegg går innsjøens utløp tett omtrent hvert tiende til tjuende år på grunn av isgang under vårløsningen. Dersom vi daglig skal måle noe som forutsier hvordan vannstanden i innsjøen kommer til å bli de neste dagene, og samtidig ikke bruke for mye tid på det, kan det være hensiktsmessig å holde seg til overvåkning av vannføringen i den store elva. Den betyr aller mest. Det tar for mye tid å dra ut for å gjøre målinger i de små bekkene, og isgangen inntreffer såpass sjeldent og uforutsigbart at vi ikke kan bruke tid på å beregne sannsynligheten for den hver dag i løpet av senvinteren og våren. 

Det er nok ikke en helt rettferdig og nyansert sammenligning, men det er på sett og vis et lignende grunnprinsipp farmakogenetikken har utviklet seg etter. Og det fungerer godt! For legemidler der ett eller to gener med vanlig forekommende varianter har mye å si for effekten eller bivirkningsrisikoen. I en del tilfeller vil én type enzymer være hovedansvarlig for nedbrytningen av et legemiddel, og da kan genetiske varianter av enzymtypen ha stor verdi med tanke på å forutsi legemiddeleffekten hos enkeltpersoner. I laboratoriet ser vi målrettet etter de vanligste variantene med betydning for enzymaktiviteten. En farmakogenetisk analyse kan da bidra til at alvorlige bivirkninger unngås. Slik vi rutinemessig gjør ved å undersøke genet som koder for enzymet tiopurin S-metyl-transferase (TPMT) før behandling med legemidlene azatioprin og merkaptopurin. Og slik vi gjør ved å undersøke genet som koder for enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPYD) når kreftlegemidler av typen fluoropyrimidiner skal brukes.

Men hva om det ikke er én stor elv som er dominerende for vannstanden i innsjøen? Hva om det er flere mellomstore elver og bekker? Det er fremdeles viktig for oss å kunne varsle om risiko for oversvømmelse og vi må gjøre en større overvåkningsjobb. Men nå spiller teknologisk utvikling, matematiske programvarer og IKT på lag med oss. Vi klarer å sette opp et avansert overvåkningssystem som automatisk samler inn data fra flere elver og bekker, følger med på nedbør og snøsmelting, og til og med ismasser som fyller seg opp og flyter nedover vassdraget. Dataene sendes til PC-en med beregningsmodellen, og vi kan sitte foran skjermen med en kopp kaffe og lese varslingsrapporten hver morgen.

Tilbake til DNA-et. Gjennom helgenomsekvenseringen gjør vi en tilnærmet fullstendig kartlegging av DNA-kodene og vi sitter igjen med et svært omfattende datasett. Det er likevel ikke som å lese en åpen bok. Vi må etablere et system som henter ut de relevante genotypene og som klarer å omsette resultatene til informasjon som er nyttig for pasienten. Det er ressurskrevende å utvikle et slikt system for farmakogenetisk databehandling. Det vil også kreve en del å vedlikeholde og forbedre det over tid. Men målsetningen er at det skal være enkelt å bruke systemet i det daglige.​

​​

Veien fra helgenomsekvensering til anvendt farmakogenetikk krever flerfaglig samhandling mellom genteknologi, bioinformatikk, molekylærbiologi, klinisk farmakologi og laboratorieorientert IKT. For å kunne gå veien fra sekvensering til farmakogenetikk i det daglige er vi avhengig av å flette alt sammen i et sømløst datasystem. Da slipper vi tidkrevende manuelle arbeidsoperasjoner, og samtidig sikrer vi at alle prøvesvarene tolkes med lik kvalitet. Den farmakogenetiske utredningen vil ende opp som en oversiktsrapport i pasientjournalen der betydningen av genetikk for spesifikke legemidler summeres opp. Helse Sør-Øst bidrar til utviklingsarbeidet ved å finansiere en prosjektstilling innenfor bioinformatikk. Plattformen som nå er i utviklingsfase, vil tas videre innenfor rammene til det nyopprettede Senter for medisinsk genomikk ved Klinikk for laboratoriemedisin, OUS. Målsetningen er å ha første versjon av databehandlingsplattformen klar i løpet av 2023. Pilottesting og implementering er planlagt i 2024.​
​

Farmakogenetiske gevinster ved helgenomsekvensering

Kunnskapsfabrikken