Skreddersydd behandling ga bedre sykdomskontroll hos pasienter med kroniske betennelsessykdommer

Skrevet av: ​overlege Nils Bolstad og overlege Johanna E. Gehin, Avdeling for medisinsk biokjemi ved Klinikk for laboratoriemedisin, Oslo universitetssykehus.

Avdeling for medisinsk biokjemi ved Klinikk for laboratoriemedisin ved Oslo Universitetssykehus bidro i en stor norsk studie, NOR-DRUM, som resulterte i to publikasjoner i det prestisjetunge tidsskriftet JAMA i 2021. Studien viste at pasienter som fikk tilpasset dose med legemiddelet infliksimab basert på legemiddelkonsentrasjon i blod opplevde færre sykdomsoppbluss og uønskede reaksjoner mot legemiddelet (infusjonsreaksjoner) sammenlignet med pasienter som fikk standard behandling.

Infliksimab er et antistoff som nøytraliserer betennelsesmolekylet TNF-alfa, og tilhører gruppen som kalles biologiske legemidler. Disse legemidlene har revolusjonert behandlingen av kroniske betennelsessykdommer, slik som inflammatorisk tarmsykdom, inflammatoriske leddsykdommer og hudsykdommen psoriasis, og mange pasienter oppnår god sykdomskontroll med lite bivirkninger. Behandling med biologiske legemidler gis vanligvis med faste intervaller, enten som intravenøs behandling på sykehus eller i ferdigfylte sprøyter som settes av pasienten selv, og er totalt sett blant de aller mest kostbare behandlingene for helsevesenet. Dessverre opplever noen pasienter sykdomsoppbluss under behandlingen, som kan ha negativ innvirkning på livskvalitet og bidra til skade på organene som er affisert av sykdommen.

Persontilpasset behandling basert på konsentrasjonsmålinger av biologiske legemidler i blod har i økende grad blitt tatt i bruk i oppfølgingen av pasienter med kroniske betennelsessykdommer. Det er en utbredt oppfatning at slike konsentrasjonsmålinger kan bidra til å bedre behandlingseffekt, samt redusere bivirkninger, infusjonsreaksjoner og kostnader, men vi har manglet data fra randomiserte kliniske studier som dokumenter den kliniske nytten av målingene. Sammen med norske revmatologer, gastroenterologer og hudleger undersøkte vi dette gjennom NOR-DRUM studien.

NOR-DRUM studien
The NORwegian DRUg Monitoring study, NOR-DRUM, var en klinisk randomisert norsk multisenterstudie ledet fra Diakonhjemmet sykehus. Studien var et resultat av et tverrfaglig forskningssamarbeid mellom sentrale miljøer i de tre kliniske fagene gastroenterologi, dermatologi og revmatologi, samt laboratoriet ved Avdeling for medisinsk biokjemi ved Oslo universitetssykehus. Pasienter fra alle helseregioner ble inkludert i studien og 20 sykehus deltok. Studien var delt i to deler, den første (del A) omhandlet oppstartsbehandling (de første seks månedene) med infliksimab og den andre (del B) omhandlet vedlikeholdsbehandling med infliksimab.

Del A ble publisert i JAMA i mai 2021 og viste at dosejustering basert på legemiddelkonsentrasjon i blod, såkalt «therapeutic drug monitoring» (TDM), ikke bedret effekten i oppstartsfasen av infliksimab behandlingen. Vi så imidlertid at TDM kan være nyttig også i oppstartsfasen hos pasienter som utviklet antistoffer mot infliksimab (18 % av pasientene i TDM-gruppen og 17 % av pasientene i kontrollgruppen), da flere antistoff-positive pasienter oppnådde remisjon og antallet infusjonsreaksjoner (tungpust, hudutslett, leddsmerter etc.) var lavere i TDM-gruppen enn i kontrollgruppen.

Det mest spennende funnet i NOR-DRUM kom i del B og ble publisert i JAMA like før jul. Her fulgte vi 450 pasienter med kroniske betennelsessykdommer (revmatoid artritt, psoriasisartritt, spondyloartritt, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom eller psoriasis) som sto på vedlikeholdsbehandling med infliksimab. Pasientene ble tilfeldig delt inn i to grupper; den ene gruppen fikk tilpasset legemiddeldose basert på legemiddelkonsentrasjonen i blodet, TDM. Den andre gruppen fikk standard behandling. Etter 52 uker hadde signifikant færre av pasientene som fikk tilpasset behandling (TDM) hatt sykdomsoppbluss enn de som fikk standard behandling, hhv 26 % vs 44 %. Vi tror at forskjellene i resultat i de to studiedelene skyldes ulike mekanismer for behandlingssvikt i oppstartsfasen og under vedlikeholdsbehandling, samt at pasientene uansett får høy dose infliksimab i oppstartsfasen.

NOR-DRUM del B viser at individtilpasset behandling med TDM gir bedre sykdomskontroll over tid, uten at det brukes mer medikament totalt sett. Dette er den første randomiserte kliniske studien som dokumenterer nytteverdien av TDM på dette feltet, og har blitt omtalt som en «game changer» av internasjonale eksperter på området. Vi forventer at resultatene fra studien vil få praktiske konsekvenser for oppfølging av pasienter som behandles med infliksimab, både nasjonalt og internasjonalt. Hvordan dette skal anvendes i klinisk praksis diskuteres blant annet i en europeisk ekspertgruppe (som overlege Gehin er del av) som i regi av revmatologiorganisasjonen EULAR nå kartlegger og oppsummerer kunnskapen om TDM innen revmatologi.

Populære analyser
Det var mulig å gjøre en studie som NOR-DRUM i Norge grunnet allerede etablert tverrfaglig samarbeid og betydelig erfaring med serumkonsentrasjonsmålinger av biologiske legemidler. Analyser for infliksimab og adalimumab ble etablert av Knut Lundin (overlege ved Oslo universitetssykehus og professor ved Universitetet i Oslo) på Gastrolab (Rikshospitalet) allerede i 2008, og ble mye brukt av norske gastroenterologer i oppfølgingen av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. I 2013 ble analysene overført til Avdeling for medisinsk biokjemi, hvor vi etablerte analyser for å dekke klinikernes behov for måling av flere biologiske legemidler. Analyser for pasientantistoffer mot biologiske legemidler, antistoffer som kan redusere effekten av behandlingen og blant annet gi infusjonsreaksjoner, ble satt opp for å supplere legemiddelmålingene. En viktig årsak til at vi raskt kunne etablere et bredt analysetilbud på dette feltet var at vår forsker David Warren selv kunne fremstille både antistoffer og de biologiske legemidlenes målproteiner (f.eks. TNF-alfa) som var nødvendig for å sette opp analysene. Dette holdt kostnadene akseptable og sørget for at analysene fikk den kvaliteten og de egenskapene vi ønsket.

I tillegg til gastromedisinerne, som var vant til målingene ved Gastrolab, ble analysene raskt tatt i bruk også av revmatologer, hudleger og barneleger. Tett samarbeid med bl.a. Knut Lundin (gastromedisin) og Stein Bergan (farmakologi) ved Oslo universitetssykehus og overlege Guro Goll (revmatologi) ved Diakonhjemmet sykehus var helt avgjørende for å lykkes med dette arbeidet og for å motivere klinikere til å bruke analysene. I dag mottar vi prøver fra de fleste sykehusavdelinger som benytter disse legemidlene i Norge, samt fra flere danske sykehus, og antallet prøver øker for hvert år. Vi planlegger å utvide analyserepertoaret ytterligere i tiden fremover, både for eksisterende og nye biologiske legemidler, og håper analysene tas i bruk av flere kliniske fagmiljøer som bruker legemidlene i pasientbehandling. Vi er helt sikre på analysene kan være til hjelp både for pasienter og leger om de brukes på riktig måte. For å vise hva som er riktig måte å bruke slike analyser, trenger vi flere randomiserte kliniske studier som NOR-DRUM. Det er også avgjørende at vi klarer å videreføre det tverrfaglige samarbeidet vi har fått til mellom laboratoriet og de kliniske miljøene i Norge.