Utredning hjertegenetikk

I tillegg til å utføre genetisk laboratoriediagnostikk, så har Enhet for hjertegenetikk tilbud om genetisk veiledning for genetisk betingete lipidforstyrrelser. Nedenfor følger en liste over indikasjoner hvor vi kan tilby genetisk utredning.

Publisert 21.10.2016 / Sist oppdatert 25.05.2022

•Hyperkolesterolemi
•Kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi
•Uttalt hypertriglyseridemi
•Høy HDL-kolesterolverdi
•Lav HDL-kolesterolverdi
•Lang QT-tid syndrom
•Atrieseptumdefekt
•Hypertrofisk kardiomyopati
•Gitelmans syndrom
•Genetisk analyse for dystoni
•Retinitis pigmentosa
•Aniridi

Hyperkolesterolemi

Årsaker til genetisk betinget hyperkolesterolemi

Kolesterolmetabolismen påvirkes både av genetiske faktorer og av livsstilsfaktorer. Det metabolske trinnet som er av størst betydning for kolesterolnivået, er opptaket av LDL via LDL-reseptorer på cellenes overflate. Omtrent 70% av alt LDL-kolesterolet i plasma fjernes via opptak gjennom LDL-reseptorene. Dersom dette opptaket blir redusert, får pasientene økt nivå av LDL-partikler i plasma og derved hyperkolesterolemi. Det er apolipoprotein B i LDL-partikkelen som er det proteinet som binder LDL til LDL-reseptoren. Således er opptaket av LDL via LDL-reseptorene både avhengig av normale LDL-reseptorer og normalt apolipoprotein B.

Familiær hyperkolesterolemi

Ved familiær hyperkolesterolemi (FH) er LDL-reseptorene defekte pga. en mutasjon i LDL-reseptorgenet. De som er heterozygote, har ca. 50% reduksjon av antall LDL-reseptorer, og har typisk kolesterolverdier mellom 7,5 mmol/l og 12 mmol/l. Ubehandlet får ca. 50% av menn hjerte-karsykdom før 50-års alder, og ca. 60% av kvinner får hjerte-karsykdom før 60-års alder. Under 20% av pasientene har xantomknuter. Prevalensen av FH i Norge er ca. 1/300. Dette betyr at ca. 15.000 nordmenn har FH.

Mer informasjon under menypunktet "Familiær hyperkolesterolemi".

Familiær defekt apolipoprotein B-100

Ved familiær defekt apolipoprotein B-100 (FDB) er apolipoprotein B defekt pga. mutasjonen R3500Q i apolipoprotein B-genet. Hos de som er heterozygote, mangler 50% av LDL-partiklene evne til å binde seg til LDL-reseptorene. FDB ligner svært på FH, men gir noe lavere kolesterolverdier. FDB er særlig hyppig i Mellom-Europa. I Norge er prevalensen av FDB ca. 1/50 av prevalensen av FH.

PCSK9

Et tredje gen som nylig er angitt å gi hyperkolesterolemi, er et gen som heter PCSK9 på kromosom nr. 1. Betydningen av dette genet er imidlertid fortsatt noe usikker.

Genteknologisk diagnostikk

Det foretas DNA sekvensering av promoterregionen og de 18 exonene i LDL-reseptorgenet, samt gentest for mutasjonen R3500Q i apolipoprotein B-genet. Til nå er det funnet ca. 125 forskjellige mutasjoner i LDL-reseptorgenet som årsak til FH hos norske pasienter, og ca. 2700 pasienter har til nå fått en genteknologisk diagnose. I motsetning til FH er det kun mutasjonen R3500Q i apolipoprotein B-genet som fører til FDB, og ca. 80 pasienter har fått påvist FDB.

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk

Dersom det er holdepunkter for at det kan være en arvelig betinget hyperkolesterolemi i familien, og totalkolesterol hos pasienten er > 7,5 mmol/l, bør man overveie å rekvirere genteknologisk diagnostikk med tanke på FH eller FDB. Det samme gjelder i de situasjonene hvor totalkolesterolverdien hos pasienten er > 8,5 mmol/l, selv om man ikke har opplysning om kolesterolverdier hos slektningene. Forekomst av xantomknuter eller hjerte-karsykdom < 55 års alder hos menn og < 65 års alder hos kvinner, styrker indikasjonen.

Behandlingsmessige konsekvenser

Ved at man påviser en mutasjon i LDL-reseptorgenet eller i apolipoprotein B-genet, vet man at pasienten har en hyperkolesterolemi som ikke er særlig påvirkelig av livsstilsendringer, og som har vært tilstede fra fødselen av. Pasienten har dermed mer uttalt aterosklerose enn de fleste andre med en tilsvarende lipidprofil. Derfor skal de ha mer aggressiv lipidsenkende behandling enn de fleste andre. Behandlingsmålet er totalkolesterol < 5 mmol/l og LDL-kolesterol < 3 mmol/l.

I tillegg innebærer en påvisning av at hyperkolesterolemien er genetisk, at man vet at det også er mange av pasientens nære slektninger som har den samme genetisk betingete hyperkolesterolemien. Når mutasjonen i LDL-reseptorgenet eller i apolipoprotein B-genet er påvist i familien, vet man akkurat hvilken mutasjon slektningene har risiko for å ha arvet. Man kan da anvende én enkelt gentest hvor man med 100% sikkerhet kan fastslå om de har arvet mutasjonen eller ikke. En sikker diagnose vil danne bakgrunn for å iverksette de nødvendige foreliggende behandlingstiltak.

Praktiske forhold ved gentesting

Dersom man har pasienter hvor man mener det er indikasjon for genetisk utredning, kan man sende inn en blodprøve fra pasienten til Medisinsk genetisk laboratorium, Rikshospitalet. Man trenger ca. 3 ml EDTA-blod som sendes usentrifugert, og som vanlig post. Pasientene trenger ikke være fastende. Blodprøven ledsages av rekvisisjonsskjemaet.

Kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi

Type III hyperlipoproteinemi

Pasienter som både har høye kolesterol- og triglyseridverdier, sies å ha kombinert hyperlipidemi. En form for dette er det som betegnes type III hyperlipoproteinemi. Typisk for disse pasientene er at de både har triglyserid- og totalkolesterolverdier i området 8-15 mmol/l. Noen har også det som betegnes tubero-eruptive xantomknuter, som sees som små gulbrune knuter i huden.

De unormale lipidverdiene skyldes akkumulering av VLDL og kylomikroner i plasma. Årsaken til dette er at pasientene er homozygote for en variant av apolipoprotein E som betegnes E-2. Det finnes tre varianter av apolipoprotein E. Disse betegnes apolipoprotein E-2, E-3 og E-4. Grunnen til at apolipoprotein E-2 varianten disponerer for økt nivå av kylomikroner og VLDL, er at apolipoprotein E-2 nesten ikke er i stand til å binde seg til LDL-reseptorene, i motsetning til de to andre variantene.

Ca. 1% av befolkningen er homozygote for apolipoprotein E-2, og av disse er det ca. 1% som utvikler Type III hyperlipoproteinemi. Prevalensen er således 1/5000-1/10000. For å utvikle Type III hyperlipoproteinemi, må man i tillegg til å være homozygot for apolipoprotein E-2, belaste omsetningen av kylomikroner og VLDL gjennom uheldige leve- og kostvaner. Særlig gjelder dette overvekt og høyt alkoholinntak.

Genteknologisk diagnostikk

Ved en enkel gentest kan man fastslå om pasienten er homozygot for apolipoprotein E-2, som altså er diagnostisk for Type III hyperlipoproteinemi hos personer med den ovennevnte lipidprofil.

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk

Pasienter med forhøyete verdier av både triglyserider (4-15 mmol/l) og totalkolesterol (7-15 mmol/l), bør vurderes for henvisning til genotyping for apolipoprotein E.

Behandlingsmessige konsekvenser

Når diagnosen er stilt, vet man at fokus på levevaner er det viktigste for å normalisere lipidforstyrrelsen. Vektreduksjon og redusert alkoholinntak kan ha en dramatisk effekt på lipidprofilen hos disse pasientene.

Praktiske forhold ved gentesting

Uttalt hypertriglyseridemi

Genetiske årsaker til uttalt hypertriglyseridemi

De triglyseridrike lipoproteinene VLDL og kylomikroner syntetiseres i hhv. lever og tarm. Det første trinnet i nedbrytingen av dem begge, er en enzymatisk spalting av triglyseridene vha. lipoprotein lipase. Det er apolipoprotein C-II som sitter på overflaten av begge disse lipoproteinene, som aktiverer lipoprotein lipase. Dersom apolipoprotein C-II eller lipoprotein lipase er genetisk defekte, blir triglyseridene i VLDL og kylomikronene ikke spaltet. Dette fører til triglyseridverdier i området 30-100 mmol/l og en betydelig pankreatittfare. Risikoen for hjerte-karsykdom er ikke særlig økt.

Genteknologisk diagnostikk

Mutasjoner i genene for lipoprotein lipase og apolipoprotein C-II kan påvises ved DNA sekvensering. For å utvikle den massive hypertriglyseridemien, må man være homozygot for en mutasjon eller blandet heterozygot slik at begge allelene er defekte. Prevalensen av heterozygote for mutasjoner i lipoprotein lipase-genet er ca. 1/500, mens den er langt lavere for heterozygote for mutasjoner i apolipoprotein C-II-genet.

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk

Pasienter som har massiv hypertriglyseridemi > 30 mmol/l, bør vurderes for genetisk undersøkelse.

Praktiske forhold ved gentesting

Høy HDL-kolesterolverdi

Genetisk årsak til høy HDL-kolesterolverdi

I plasma interagerer HDL-partikkelen med transfer-proteinet CETP som overfører kolesterolester fra HDL til VLDL og LDL. På denne måten kommer kolesterol fra HDL til LDL, hvoretter kolesterolet tas opp i levercellene for påfølgende ekskresjon i gallen. Med dette er den reverse kolesteroltransporten for fjernelse av kolesterol fra kroppen, avsluttet. Mutasjoner i CETP-genet fører til at kolesterolester fra HDL ikke blir overfør til VLDL og LDL som normalt. Konsekvensen av dette, er økt mengde kolesterol i HDL-partiklene, og derved økt nivå av HDL-kolesterol. Hos pasienter som er homozygote for mutasjoner i CETP-genet, kan HDL-kolesterolverdiene ligge på omkring 3,5-4,5 mmol/l.

Genteknologisk diagnostikk

Man anvender DNA-sekvensering for å lete etter mutasjoner i CETP-genet.

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk
Pasienter med HDL-kolesterolverdier >3,5 mmol/l.

Behandlingsmessige konsekvenser

Umiddelbart skulle man tro at det høye HDL-kolesterolnivået pga mutasjoner i CETP-genet, var gunstig. Men det er det ikke. Det høye HDL-kolesterolnivået skyldes jo redusert fjernelse av kolesterol fra kroppen. Det er således til og med holdepunkter for at disse pasientene faktisk kan ha noe økt risiko for hjerte-karsykdom. Prevalensen av homozygote for mutasjoner i CETP-genet er ukjent, men er meget lav. Hos pasienter som er homozygote for en mutasjon i dette genet, må man konkludere med at pasientene til tross for den høye HDL-kolesterolverdien, kanskje heller har økt risiko for hjerte-karsykdom.

Praktiske forhold ved gentesting

Lav HDL-kolesterolverdi

Gener som kan gi lav HDL-kolesterolverdi

En lav HDL-kolesterolverdi er en risikofaktor for hjerte-karsykdom. Dette kan skyldes usunn livsstil som man ser ved det metabolske syndrom, eller det kan skyldes genetiske faktorer. Tre viktige gener i HDL-kolesterolmetabolismen er genene for ABCA1, apolipoprotein A-I og LCAT.

ABCA1 er et protein som er viktig for å transportere kolesterol fra cellene gjennom cellemembranen, og ut på celleoverflaten. Når kolesterolet er på celleoverflaten, blir det pakket inn i HDL-partikkelen ved at det forestres av enzymet LCAT. LCAT aktiveres av apolipoprotein A-I som er en del av HDL-partikkelen. HDL-partikkelen lastes således med kolesterol som del i det som betegnes "revers kolesteroltransport". På denne måten transporteres kolesterol ut av kroppen. For å få fyllt opp HDL-partikkelen med kolesterol, er det nødvendig med normal funksjon av kolesteroltransportøren ABCA1, av LCAT-aktivatoren apolipoprotein A-I og av enzymet LCAT.

Genteknologisk diagnostikk

Ved å sekvensere genene for ABCA1, apolipoprotein A-I og LCAT, kan man identifisere mutasjoner som fører til at de respektive proteinene blir defekte. Mutasjoner i disse genene er dog sjeldne.

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk

Pasienter som har verdier for HDL-kolesterol < 0,7 mmol/l (og som ikke misbruker anabole steroider), bør vurderes for genetisk undersøkelse. Detet gjelder særlig dersom det også er andre i familien med lavt HDL-kolesterol.

Behandlingsmessige konsekvenser

Mutasjoner i ABCA1 og i apolipoprotein A-I fører til autosomal dominant nedarvet lavt HDL-kolesterol. Verdiene for HDL-kolesterol er ca. 0,5 mmol/l. Umiddelbart skulle man tro at slike lave HDL-kolesterolverdier ville medføre sterkt økt risiko for hjerte-karsykdom. Dette ser imidlertid ikke ut til å være tilfelle, i alle fall ikke når det gjelder mutasjoner i apolipoprotein A-I-genet. Det ser således ut til å være av betydning hva det er som er årsak til det lave HDL-kolesterolet. Skyldes det metabolske forhold på bakgrunn av en usunn livsstil som ved det metabolske syndromet, er det lave HDL-kolesterolet en risikofaktor. Skyldes det derimot genetiske forhold, er det tvilsomt om det er noen økt risiko for hjerte-karsykdom.

Ved LCAT-mangel er HDL-kolesterolverdien vanligvis < 0,2 mmol/l. I tillegg kan pasientene ha cornea-fordunklinger, anemi og proteinuri. Dette nedarves autosomalt resessivt, og er en svært sjelden sykdom. Typisk har foreldrene nærmest normale HDL-kolesterolverdier.

Praktiske forhold ved gentesting

Lang QT-tid syndrom

Indikasjon for genteknologisk diagnostikk

Mulig arvelig forekomst av retinitis pigmentosa.

Praktisk gjennomføring

Aniridi

Genetisk årsak til aniridi

Den dominerende, om ikke den eneste genetiske årsak til aniridi, er mutasjoner i PAX6 genet. Ca. 1/3 av pasientene har en sporadisk form, mens ca. 2/3 er familiære. PAX-genene er en familie av transkripsjonsfaktorer som er av betydning for normal utvikling. PAX6 er 22kb og består av 14 exoner. Majoriteten av mutasjoner i PAX6 som årsak til aniridi, er nonsens-mutasjoner som gir et trunkert protein.

Genteknologisk diagnostikk

Det utføres DNA sekvensering av exon 4-14 i PAX6 genet, som er de exonene som blir translatert.

Praktisk gjennomføring

Fant du det du lette etter?