Arbeidsgruppene i NERR

Leder: Åse Bratland

Arbeidsgruppens medlemmer: Styringsgruppen

Arbeidsbeskrivelse:

En omfattende ramme for rådgivning og administrasjon av kliniske forsøk, organisert som en nasjonal tverrfaglig ekspertgruppe, fungerer som en plattform for nettverksbygging og for å styrke høykvalitets stråleterapiforskning. Ekspertgruppens infrastruktur inkluderer ledelse og administrasjon av gruppen og er essensiell for å nå målene.

Alle norske stråleterapiavdelinger, inkludert de to protonanleggene, samt relevante akademiske institusjoner som bidrar til stråleterapikompetanse og vitenskapelig aktivitet, er invitert til å delta i den nasjonale ekspertgruppen. Denne utbredte involveringen vil styrke nasjonalt samarbeid og generell stråleterapiekspertise og fremme lik tilgang til kliniske forsøk i stråleterapi for alle kreftpasienter i Norge.

Formidling av aktiviteter og resultater fra stråleterapiforskningsfellesskapet er viktig for å stimulere forskere til å delta i det nasjonale forskningsfeltet.

Leveranser:

D1: Initier en tverrfaglig nasjonal samarbeid i stråleterapiforskning bestående av nøkkelpersonell fra proton- og stråleterapianlegg og akademiske institusjoner

D2: Etablere en nettside for stråleterapiforskning

D3: Øke samarbeid i translasjonsstråleterapiforskning

D4: Initier flere kliniske stråleterapiforsøk og øke antall pasienter som deltar i forsøkene. Omtrent 75% av pasientene behandlet med protoner vil bli inkludert i kliniske protokoller/forsøk

Milepæler:

Y1: Etablere en Nasjonal Ekspertgruppe for Stråleterapiforskning

Y2-4: Arrangere årlige konferanser og workshops, støtte igangsetting av kliniske stråleterapiforsøk, og formidling og publisering av forskningsresultater

Leder: Kjersti Skipar

Arbeidsbeskrivelse:

Tilstrekkelig infrastruktur for stråleterapiforskning er avgjørende for å generere høykvalitets kliniske studier og real-world data, og for å lette utbredt spredning og implementering av studieresultater i klinisk praksis. I tillegg vil dette stimulere pre-klinisk forskning som vil adressere og teste nye behandlingsstrategier oversatt til fremtidige kliniske studier. Denne WP sikter mot å sikre etableringen av avgjørende nasjonal infrastruktur for klinisk og translasjonsforskning i stråleterapi.

Introduksjonen av protonterapi i Norge forventer inkludering av de fleste pasientene i kliniske forsøk. Det er initiert opprettelse av et norsk proton- og stråleterapiregister som omfatter både proton- og fotonterapi. Dette registeret vil fungere som en særegen ramme for stråleterapiforskning, og inkorporerer kliniske og stråleterapidata, samt viktige utfall som pasientsentrerte målinger. Registerimplementering vil utvides til alle norske stråleterapiavdelinger, og data vil bli innhentet basert på et skriftlig informert samtykke. Dette samtykket kan tillate kobling til medisinske bilder og biologisk materiale som letter translasjonsforskning. I tillegg etableres pre-kliniske protonterapi-infrastrukturer i Oslo og Bergen. Implementering av informerte samtykkeprosedyrer, samt rutiner for langtidsoppfølgingsregistrering, er avgjørende infrastrukturelle tiltak som letter stråleterapiforskning generelt.

I samarbeid med nasjonale tumorgrupper og nasjonale og internasjonale interessenter, vil nettverket støtte utformingen av evidensgenererende kliniske studier som adresserer betydningsfulle emner i stråleterapi.

For å strømlinjeforme og lette utvikling og gjennomføring av kliniske studier, vil nettverket etablere standardiserte maler for protokollprosedyrer (NorCRIN). Dette kan inkludere elektroniske kliniske rapporteringsskjemaer (eCRF), elektroniske pasientrapporterte utfallsmål (ePROM), statistisk analyseplan og prosedyrer for kvalitetssikring (QA), databehandling og overvåking. Videre, for å lette translasjonsforskning, vil generelle standard driftsprosedyrer for administrasjon av biologisk materiale og medisinske bilder bli utviklet. Det vil være tilgang til maler og prosedyrer via nettstedet. Informasjon vil bli delt på møter og workshops.

Leveranser:

D1: Implementering av det norske proton- og stråleterapiregisteret ved stråleterapisentre

D2: Bruk av Nasjonal Ekspertgruppe for Stråleterapiforskning for kompetansedeling

D3: Etablere standardiserte maler for oppsett av kliniske studier egnet for stråleterapiforskning

D4: Lett translasjonsforskning ved å sikre utbredt implementering av informerte samtykkeprosedyrer og utvikle prosedyrer for medisinske bilder og biologisk materiale

D5: Utvikle en samarbeidsplattform med pre-kliniske miljøer og infrastrukturer i Oslo og Bergen

Milepæler:

Y1: Tverrfaglig kompetansedeling gjennom Nasjonal Ekspertgruppe for Stråleterapiforskning

Y2: Norsk proton- og stråleterapiregister er etablert, og data samles inn

Y2-3: Standardiserte maler for oppsett og gjennomføring av kliniske studier er utviklet, og administrative prosedyrer som lette translasjonsforskning er etablert

Y4: Antall norske pasienter inkludert i stråleterapiforsøk er økt

Leder: Marianne Brydøy

Arbeidsbeskrivelse:

Flere kliniske stråleterapistudier er pågående eller snart i gang i Norge. Generelt har leveransene nedenfor som mål å forbedre resultatene, redusere bivirkninger og gi mer individualisert stråleterapi basert på individuelle risikofaktorer og biomarkører. Noen av studiene danner et solid grunnlag for videre studier når vi går inn i en ny tid med tilgjengelig protonterapi i Norge. I det følgende gir vi korte beskrivelser av pågående studier og relevante protokoller og kliniske studier i planlegging. Komplette beskrivelser og protokoller vil bli utviklet for søknader om finansiering fra forskjellige kilder, både nasjonalt (KLINBEFORSK, Kreftforeningens stipendier, Regionale Helseforetak osv.) og internasjonalt (EU-stipendier).

Reduksjon av behandlingsbyrden ved mer individualisert pasientvalg for stråleterapi og begrensning av målvolumet utforskes i Natural-studien (NCT03646955) og T-REX-studien (NCT05634889) i brystkreft. Dose-de-eskalering vil bli undersøkt i tidlig stadium livmorhalskreft i Embrace low risk-studien.

Adaptiv behandling, dvs. tilpasning under behandlingsforløpet basert på anatomiske endringer, gjør det ofte mulig med individualiserte marginer og reduserte målvolumer. Plan for dagen-studien (NCT05634681) for livmorhalskreft bruker et bibliotek med individuelle planer, og i TNT-Record-studien (NCT05883800) i endetarmskreft brukes kunstig intelligens for daglig online tilpasning.

Doseeskalering kan forbedre effektiviteten i stråleresistente svulster. I den planlagte Radpaint-3-studien i hode- og halskreftpasienter gis høyere dose til stråleresistente svulstområder identifisert av FDG-PET. Pasienter behandlet med både fotoner og protoner vil bli inkludert i denne studien.

Kombinering av stråleterapi med systemiske terapier kan forbedre effektiviteten. Ravina-studien (NCT05724602) studerer effektiviteten av en anti-apoptose-agonist hos eldre hode- og halspasienter. Andre kombinasjonsstudier er Taormina-studien (NCT05377047) som undersøker kombinasjonen av stereotaktisk ablativ RT med systemisk behandling i oligometastatisk brystkreft, og Triplex- (NCT05223647) og ABC-X- (NCT03340129) studiene der stråleterapi blir lagt til immuno (kemo)terapi for småcellet lungekreft og melanomhjernemetastaser, henholdsvis.

Flere pågående studier utforsker å gi immunterapi under eller etter stråleterapi for kreft i lungene, hodet og halsen, huden og anus.

Adressering av svulsthypoksi er et viktig mål i stråleterapiforskningen for å overvinne resistens. Metoxy-lacc-studien (NCT04275713) utforsker endring i hypoksi-relatert genuttrykk når metformin legges til kjemoradioterapi i livmorhalskreft, mens hypoksisk profilering i behandlingsvalg er fokus i Dahanca 30-studien (NCT02661152) for hode- og halskreftpasienter.

Det er behov for kliniske protonterapistudier for å definere indikasjoner og velge de riktige pasientene for protonterapi. Hittil har de fleste studiene vært på svulster i hjernen og hodet og halsen.

PRO-GLIO er en fase III-studie initiert i Norge (NCT05190172) som rekrutterer pasienter med hjernesvulster (IDH-positive diffuse gliomer grad II og III) i Norge og Sverige. Pasientene blir randomisert mellom fotonbehandling ved deres regionale sykehus og protonbehandling ved Skandion-klinikken i Sverige. Sikkerhet, helse-relatert livskvalitet (HRQOL) og nevropsykologiske problemer blir undersøkt.

En nasjonal randomisert studie for rebestråling som sammenligner protoner og fotoner er planlagt for tilbakevendende eller sekundær primær hode- og halskreft (Riphron-studien), med dysfagi som primært endepunkt. For slimhinne melanom i hode og hals er en fase 1-studie i forberedelse, som vurderer sikkerhet og toksisitet av hypofraksjonert, dose-eskalert postoperativ protonterapi. Andre nasjonale protokoller som adresserer behandlingsvalg for meningiomer, og hode- og halskreft (munnhulen) pasienter samt andre relevante steder er under diskusjon. Fremskritt i robust planlegging og tilpasningsteknikker (WP5) gir mulighet for kliniske studier for å utforske indikasjon for protonterapi i områder hvor organbevegelse kan være utfordrende (dvs. lunge og bekken). Prospektiv innsamling av PROM og pasientrapporterte opplevelsesmål (PREM) i studier vil bli oppmuntret (WP2, 5).

De norske tverrfaglige kreftgruppene vil bidra til inkludering av pasienter i pågående, internasjonale kliniske studier, og de har uttrykt interesse for følgende protokoller: DAHANCA 35 (farynx og larynx) og PROTIS (sinonasal) for hode- og halskreft, PROTECT for spiserørskreft, muligens SWANCA og PRORECT for analkreft og endetarmskreft, PRO-Hodgkin for Hodgkins lymfom, og PRO-THYM for thymoma.

Leveranser:

D1: Gi en omfattende oversikt over kliniske stråleterapistudier i Norge

D2: Øke inkluderingen av norske kreftpasienter fra alle fire helseregioner i pågående, flersenter stråleterapistudier

D3: Inkludere pasienter i internasjonale flersenter protonstudier

D3: Øke antallet stråleterapistudier med PROM og PREM

D5: Fullføre protokoller for protonterapistudier

D6: Igangsette nye kliniske stråleterapistudier i relevante kreftformer

Milepæler:

Y1: Publisere og oppdatere, regelmessig, en omfattende oversikt over kliniske stråleterapistudier tilgjengelig for norske kreftpasienter på nettstedet

Y1-2-3: Igangsett og gjennomfør kliniske planlagte stråleterapistudier. Forbered nye protokoller

Y2-3: Inkludere pasienter i internasjonale protonterapiprotokoller og studier

Y4: Gjennomføre kliniske studier og formidle resultater

Leder: Thomas Kilvær

Arbeidsbeskrivelse:

De fleste pasienter som mottar stråleterapi er ikke kvalifisert for konvensjonelle tumorspesifikke kliniske studier, og mange viktige generelle problemstillinger i stråleterapi forblir ubesvarte. WP4 vil lette igangsetting av

tumoragnostiske studier og studier på tvers av svulsttyper, noe som gjør det mulig for oss å standardisere pasientbehandling, svare på udekkede behov i stråleterapi, og til slutt gagne pasienter som vil motta forbedret behandling. Den nylig igangsatte PALLSOFT-studien er et eksempel på en landsdekkende studie som tar sikte på å svare på et viktig spørsmål innen stråleterapi, nemlig den optimale dosen for palliativ behandling av bløtvevssvulster i bekkenet.

Tilgjengeligheten og bruken av innovative stråleterapiteknikker, f.eks. stereotaktisk hjerne (SRS) og kropps (SBRT) stråleterapi varierer mellom sentrene. Videre understreker innføringen av protonterapi i Norge behovet for skreddersydde strategier for å bestemme den mest effektive behandlingen for individuelle pasienter. Dermed, for å sikre lik behandling for norske kreftpasienter, er det behov for nasjonal enighet om implementering og bruk når nye teknikker etableres. Det etablerte nettverket (WP1) vil være i en unik posisjon til å harmonisere og utvikle prosedyrer som gjør det mulig for nasjonale sentre å igangsette nåværende og nye innovative behandlingsteknikker.

Nåværende stråleterapiplanlegging tar ikke tilstrekkelig hensyn til senbivirkninger. Derfor er det en forutsetning å skaffe detaljert informasjon om den kombinerte stråleeksponeringen fra stråleterapi og bildediagnostikk når man vurderer nye prospektive behandlingsplanleggingsparadigmer - spesielt for barn. Videre kan nåværende kunnskap om behandlingsresultater kombinert med potensialet for valgt toksisitet av protonterapi inkludere pasientperspektiver i behandlingsplanleggingen.

For å nå målet om at 75% av pasientene som mottar protonterapi blir inkludert i kliniske studier, trengs det nye innovative studie-design. En kurvstudie-design kan fungere som rammeverk for studier uavhengig av svulsttype. Rammeverket vil bestå av flere mindre studier som rekrutterer pasienter og evaluerer resultater separat eller samlet i henhold til endepunktet av interesse. Tumoragnostiske endepunkter vil typisk være relatert til tolerabilitet og sen-effekter, men kan også inkludere svulstkontroll og overlevelse og / eller andre responsmål relatert til biomarkører. Tematiske områder for tumoragnostiske studier inkluderer, men er ikke begrenset til, SBRT doseoptimalisering, reirradiasjon og oligoprogression/oligometastatisk sykdom.

Leveranser:

D1: Etablere og arrangere møter om generelle emner relevante for å videreføre arbeidet definert i WP

D2: Utvikle en nasjonal konsensusretningslinje for SRS/SBRT i Norge gjennom kartlegging av bruken i alle norske stråleterapianlegg

D3: Oppdatere nåværende kliniske stråleterapiprotokoller for å inkludere risiko for senbivirkninger

D4: Utvikle en nasjonal konsensusretningslinje og designe prospektive registreringsprotokoller for protonterapi hos barn og unge voksne

D5: Utvikle en kurvstudie-design for spesifikke tumoragnostiske indikasjoner

D6: Etablere en nasjonal konsensus og prospektiv registrering av stråleterapi for oligometastatisk og oligoprogressiv sykdom D7: Beslutningsstøtteverktøy/rammeverk for pasientinvolvering i vurdering av senbivirkninger

Milepæler:

Y1: Nasjonal konsensusretningslinje og prospektiv registreringsprotokoll for protonterapi hos barn utviklet Y1: Metodisk tilnærming for å optimalisere stråleterapi hos barn

Y1-2: Samle og oppsummere SRS/SBRT-protokoller, inkludert dosebegrensninger til organer i risiko Y3: Konsensusretningslinje for SRS/SBRT i Norge utviklet

Y2-4: Utviklet konsensusretningslinje og prospektiv registreringsprotokoll for protonterapi hos unge voksne

Leder: Taran Paulsen Hellebust, Grete May Engeseth og Camilla Hanquist Stokkevåg

Arbeidsbeskrivelse:

Integrasjon av translasjonsforskning i stråleterapi er avgjørende for vår forståelse av radiobiologiske mekanismer. Gjennom å utvikle og implementere innovative behandlingsstrategier og teknologier, kan vi til slutt oppnå forbedret effektivitet og sikkerhet i kreftbehandling. I stråleterapi er det et udekket behov for å identifisere pålitelige biomarkører for behandlingsrespons og kort- og langsiktig toksisitet. Videre er høypresise molekylære og bildebaserte markører en forutsetning for biologisk behandlingsadapsjon og evaluering av biologiske effekter. Pågående forskning fokuserer på bildedannende biomarkører, adaptiv stråleterapi, modellbasert prediksjon og behandlingsvalgstrategier, og utvikling av nye biologiske optimaliseringsstrategier for foton- og protonterapi. Implementeringen av automatisering og kunstig intelligens (AI) i stråleterapi er for tiden i sine tidlige stadier og krever forskningsinnsats for å fremme og forbedre.

Høykvalitets medisinsk avbildning (f.eks. CT, PET og MR) før og under behandling er en forutsetning for moderne høyt konform stråleterapi. Høyt konform dosedistribusjon oppnås ofte med risiko for underdosering til målvolumet på grunn av bevegelsesusikkerheter som pust, tarmbevegelser, blærefylling og volumendringer under behandling. Robust planlegging er enda viktigere med protoner på grunn av de fysiske egenskapene og risikoen for endring i dosedistribusjoner når protonene passerer forskjellige vev i kroppen. Imidlertid er det fortsatt utfordringer knyttet til optimal utnyttelse av avbildningsmodaliteter, og protokoller som definerer anvendelsen av bevegelsesstyring og adaptiv stråleterapi gjenstår å bli utviklet og validert.

Bruken av funksjonelle bildedannende biomarkører i individualisert stråleterapiplanlegging og behandlingsadapsjon er i startgropen. Funksjonell avbildning omfatter bruken av avbildningsmetoder for å visualisere biologiske eller fysiologiske egenskaper hos svulster og normalt vev og refererer hovedsakelig til metabolsk avbildning ved positronemisjonstomografi (PET) og funksjonelle MRI-sekvenser. F.eks. vil funksjonelle bildedannende biomarkører knyttet til stråleresistens, gjøre det mulig for oss å selektivt øke dosen til de mest stråleresistente svulstundervolumene mens vi opprettholder akseptable doser til omkringliggende normalt vev. På den annen side kan biomarkører knyttet til økt strålefølsomhet støtte stråleterapidose-reduksjon og dermed redusere toksisitet. Videre er det betydelige kunnskapshull knyttet til bruken av bildedannende biomarkører i tidlig deteksjon av stråleindusert toksisitet, og forskning er fortsatt nødvendig for å utvikle og implementere nye tilnærminger klinisk (f.eks. EMINENCE-prosjektet (NCT04612075).

Forbedrede metoder for å undersøke vevs- og væskebiomarkører for å forutsi pasientrespons og veilede personlig stråleterapi, er nødvendig. Ved å identifisere spesifikke biomolekylære signaturer, er målet å utvikle robuste prediktive modeller som kan brukes til å optimalisere resultater fra stråleterapi og minimere bivirkninger. Videre vil nye hypoteser bli testet i prekliniske modellsystemer, inkludert pasientavledede materialer, ved hjelp av de kommende prekliniske fasilitetene i Oslo og Bergen. Dette inkluderer nye kombinasjonsterapier med nye molekylært målrettede legemidler. Til slutt vil disse aktivitetene bli integrert med utforskning av bildedannende biomarkører og biophysisk modellering (nevnt nedenfor).

Prediktiv modellering spiller en nøkkelrolle i stråleterapi og krever input fra detaljert oppfølging av svulstkontroll (TCP) og toksisitet (normal vevskomplikasjons sannsynlighet, NTCP) for en bestemt pasientpopulasjon. Slike modeller kan brukes til å optimalisere behandlingsplanen, for pasientutvelgelse (f.eks. protoner vs fotoner), og for å informere den enkelte pasient om estimerte risikoer som en del av delt beslutningstaking. Nasjonale studier om modellutvikling og validering for hode- og halskreft pågår. Modellene vil bli brukt i behandlingsvalg på tvers av pasienter med hode- og halskreft og utviklet for videre indikasjoner (WP3,4).

Protonstråling viser en økt relativ biologisk effektivitet (RBE) sammenlignet med konvensjonell fotonbasert terapi. Sistnevnte funksjon er kvantifiserbar gjennom den lineære energioverføringen (LET), og gjennom radiobiologiske modeller som tar hensyn til RBE. For å undersøke om inkludering av LET/RBE kunne forbedre prediksjon, kreves analyse av retrospektive og prospektivt innsamlede resultatdata (f.eks. Pro-Glio) og fremtidige kliniske protonstudier. Derfor vil innsamling av LET/RBE-data bli utført i alle kliniske protonstudier initiert av vår gruppe (WP3,4). Videre vil biologiske optimaliseringsforskningsprotokoller for å redusere risikoen for toksisitet og/eller øke svulstkontroll bli utforsket (f.eks. fra pågående BioProton-studie).

Automatisering og bruk av AI i behandlingsplanlegging strømlinjeformer den komplekse prosessen med å optimalisere strålebehandlingsplaner. Dicom og oppfølgingsdata fra pasienter vil bli brukt som input til ny programvare som genererer høykvalitets state-of-art foton- og protonbehandlingsplaner basert på nasjonale behandlingsplanleggingsprotokoller. Videre vil de automatiserte strategiene bli brukt i sammenlignende planlegging på tvers av teknikker, også inkludert NTCP-modeller validert på norske pasienter.

Leveranser:

D1: Danne en rådgivende gruppe som har som mål å gi input til klinikere om translasjonsforskningsmuligheter under utviklingen av kliniske stråleterapistudier

D2: Etablere et rammeverk for translasjons- og preklinisk forskning, inkludert pasientmaterialer og celle- og dyremodellsystemer

D3: Etablere nasjonalt rammeverk som definerer applikasjoner for bevegelsesstyring og adaptiv stråleterapi for relevante sykdomssteder og spekter av stråleterapimodaliteter

D4: Etablere et rammeverk for automatisering i stråleterapi, inkludert automatisk sammenlignende behandlingsplanlegging og modellbasert pasientseleksjon

D5: Øke antall studier som inkluderer translasjonsforskning, dvs. prediktiv modellering og responsvurdering, adaptive tilnærminger, bevegelsesstyring og biologisk optimalisering

D6: Utvikle forskningsprotokoller for biologisk optimalisering og evaluering i protonterapi

Milepæler:

Y1: Rådgivende styre for translasjonsforskning er etablert

Y1-4: Nasjonale protokoller for modellbasert utvalg til protonterapi (for forskjellige steder)

Y1-4: Nasjonale protokoller for adaptiv foton- og protonterapi (for forskjellige steder)

Y2: Delt programvare for automatisert behandlingsplanlegging

Y2: Protokoller for biologisk optimalisering utviklet og testet in-silico

Y2-4: Harmonisert CT, MR og PET erhvervet ramme for nasjonale kliniske forsøk og metoder for bildeanalyser som skal brukes i biomarkørutvikling