HELSENORGE

Pyridoksinavhengig epilepsi

Analyse av markører for pyridoksinavhengig epilepsi fra 01.01.2021

Pyridoksinavhengig epilepsi (PDE, vitamin B6-responsiv epilepsi) kan ha flere genetiske årsaker. Den vanligste er PDE-ALDH7A1, en defekt i enzymet α-aminoadipic semialdehyd dehydrogenase (AASADH), som skyldes autosomalt recessivt arvete feil i ALDH7A1-genet. Tilstanden debuterer vanligvis med epileptisk encefalopati i nyfødtperioden, der konvensjonell antiepileptisk behandling har begrenset eller ingen effekt. Intrauterine kramper er ikke uvanlig. Fødselsasfyksi, økt laktat, hypoglykemi, cerebrale blødninger og malformasjoner med mere kan forekomme ved tilstanden, og vanskeliggjør diagnostikken. Krampedebut helt frem til 17 års alder er rapportert, slik at mildere og atypiske presentasjoner forekommer. Cirka 75% av pasientene får forsinket utvikling, og alvorlig grad av utviklingshemming kan forekomme uavhengig av tidlig oppstart med pyridoksin og god krampekontroll.

Enzymet AASADH er lokalisert i omsettingen av aminosyren lysin. Et defekt enzym medfører opphopning av flere metabolitter, deriblant Δ1-piperideine-6-carboxylat (Δ1-P6C), som binder seg til og inaktiverer den aktive formen av vitamin B6, pyridoksal-5’-fosfat (PLP). Behandlingen blir derfor farmakologiske doser med pyridoksin, som overgår kapasiteten til Δ1-P6C. I motsetning til hva man tidligere har trodd, kan det ta dager før man ser effekt på de kliniske krampene, og normalisering av EEG er ofte ikke umiddelbar. Behandling med lysinredusert og argininforsterket diett er innført de siste årene, fordi man antar at andre akkumulerte metabolitter fra blokket i lysinmetabolismen bidrar til forsinket psykomotorisk utvikling og redusert krampekontroll hos noen.

Ytterligere to metabolitter som hoper seg opp ved PDE-ALDH7A1 er nylig identifisert: 2-OPP og 6-oxo-PIP (6-oxo-pipekolat). I motsetning til etablerte markører, som har vist seg ustabile på -20 grader, er disse markørene stabile i romtemperatur.

Analyse av disse metabolittene vil nå være tilgjengelig i utredning av nyfødte med vanskelig behandlbare kramper. I tillegg vil analysen rekvireres hos eldre pasienter med vanskelig behandlbar epilepsi. Foretrukne materialer er serum og heparinplasma, men analysen kan også utføres i urin, spinalvæske og EDTA-plasma. Metoden er LC-MS-basert metabolomikk, og er kvalitativ, slik at resultatet vil angis som normalt eller betydelig opphopning. Ved behov for raskt svar, kan analysen utføres i løpet av samme dag. Rekvirent må kontakte laboratoriet (23071048) ved behov for ø-hjelpsanalyse.

Andre medfødte stoffskiftesykdommer som årsak til neonatale kramper

Epileptiske anfall kan være en del av det kliniske bildet ved et stort antall medfødte stoffskiftesykdommer, en uttømmende liste vil ikke presenteres her. Ofte vil man se multippel organaffeksjon, samt påvirket bevissthet, unormal tonus eller andre nevrologiske funn, i tillegg til MR caputforandringer. Biokjemiske avvik, som metabolsk acidose med økt anion gap (organiske acidurier), laktacidose, ketose, hypoglykemi, CK-stigning eller høy ammoniakk, kan styrke mistanken om medfødt stoffskiftesykdom. Enkelte av tilstandene kan debutere med isolerte krampeanfall, og vil ikke alltid gi avvik ved vanlige biokjemiske analyser. Mer målrettet diagnostikk er derfor nødvendig. For flere av tilstandene finnes spesifikk behandling.

Ved neonatale kramper som er vanskelig behandlbare, eller der årsaken er ukjent, anbefaler vi å sende inn prøver til metabolsk utredning. Som et minimum bør vi få urin og heparinplasma, samt eventuelt serum. Dersom barnet skal spinalpunkteres, bør det sendes inn spinalvæske til laktat og pyruvat, i tillegg til analyse av aminosyrer og 5-metyltetrahydrofolat. Spinalvæske og plasma bør i den grad det lar seg gjøre tas fastende. Glukoseratio CSF: plasma med tanke på GLUT1-defekt, ALP med tanke på hypofosfatasi og hyperfosfatasi (GPI ankerdefekter, kan være pyridoksinresponsive), samt ceruloplasmin og S-kobber med tanke på Menke, og homocystein, bør analyseres ved eget laboratorium.

Blant tilstandene som kan diagnostiseres ved vårt laboratorium er:

  • Organiske acidurier, inkludert holokarboksylase syntetasedefekt, vil gi avvik ved analyse av organiske syrer i urin, og eventuelt acylkarnitiner i plasma.
  • Aminoacidopatier, som maple syrup urine disease, vil oppdages ved analyse av aminosyrer i plasma.
  • Ureasyklusdefekter mistenkes først og fremst ved forhøyet ammoniakk, men spesifikke mønstre av aminosyrer i plasma og urin, og pyrimidiner i urin, vil bidra til å klassifisere typen av ureasyklusdefekt.
  • Nonketotisk hyperglysinemi (NKH), og variant NKH kan oppdages ved analyse av aminosyrer i samtidig tatt heparinplasma og spinalvæske.
  • Enkelte aminosyrebiosyntesedefekter og GABA transaminasedefekt, diagnostiseres ved analyse av aminosyrer i spinalvæske.
  • Hyperprolinemi type II, en tilstand som også kan gi pyridoksinresponsive kramper. Prolin ses økt ved analyse av aminosyrer i plasma.
  • Primær og sekundær cerebral folatmangel, diagnostiseres ved analyse av 5- metyltetrahydrofolat i spinalvæske.
  • Cerebral kreatinmangel avdekkes ved analyse av kreatin og guanidinoacetat i urin.
  • Ved pyridoksal-5-fosfatavhengig epilepsi (PNPO-defekt) vil vi kunne se økt mengde vanyllaktat ved analyse av organiske syrer, i tillegg til bestemte avvik i aminosyrer i plasma og spinalvæske. Imidlertid er både sensitivitet og spesifisitet er lav, slik at genetisk analyse vil gi endelig diagnose.
  • Enkelte tilstander i purinmetabolismen, blant annet adenosin kinasedefekt, kan avdekkes ved analyse av puriner og pyrimidiner (enkelte tilstander supplert med analyse av aminosyrer).
  • Analyse av sulfocystein i urin er en sensitiv markør for molybden kofaktordefekt og sulfitt oksidasedefekt. Ved molybden kofaktordefekt vil man også se avvik ved analyse av puriner.
  • Analyse av transferrinmønster (CDT) vil avdekke medfødte N-glykosyleringsdefekter.
  • Peroksisomale sykdommer, blant annet Zellweger, kan gi neonatalt debuterende kramper, og diagnostiseres ved analyse av ultralange fettsyrer i serum.
  • Mitokondriesykdommer kan være årsak til neonatalt debuterende kramper. Vi analyserer enkelte punktmutasjoner i det mitokondrielle DNA, blant annet de vanligste mutasjoner for MELAS og NARP. I tillegg kan man ved analyse av organiske syrer, aminosyrer og acylkarnitiner kunne se avvik som styrker mistanken om mitokondriesykdom.

Se Brukerhåndboka i medisinsk biokjemi for informasjon om de enkelte analysene, inkludert prøvetaking og -behandling.

Nyfødtscreeningen screener for enkelte av tilstandene, og det anbefales å ta kontakt der for prøvesvar. Noen av de aktuelle tilstandene må diagnostiseres genetisk.

Kilder

  • Coughlin II, Tseng, Abdenur et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2020;1-15. 
  • Jensen, Hansen, Lund, Miranda. Udredning af krampeanfald i neonatalperioden. Ugeskr Læger. 2018;180:V04170297.
  • Rahman, Footitt, Varadkar, Clayton. Inborn errors of metabolism causing epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology. 2013;55:23-36.
  • Van Karnebeek, Sayson, Lee et al. Metabolic evaluation of epilepsy: A diagnostic algorithm with focus on treatable conditions. Front Neurol. 2018;9:1016.
  • Almannai, El-Hattab. Inborn errors of metabolism with seizures. Defects of glycine and serine metabolism and cofactor-related disorders. Pediatr Clin N Am 65. 2018;279-299.
  • Kuhara, Akiyama, Ohse et al. Identification of new biomarkers of pyridoxine-dependent epilepsy by GC/ MS-based urine metabolomics. Analytical Biochemistry. 2020;604:113739
  • Wempe, Kumar, Kumar et al. Identification og a novel biomarker for pyridoxine-dependent epilepsy: Implications for newborn screening. J Inherit Metab Dis. 2019;42:565-574.
  • Wilson, Plecko, Mills, Clayton. Disorders affecting vitamin B6 metabolism. J Inherit Metab Dis. 2019;1-18.