Behandling ved nevroendokrine svulster

Som for de fleste andre kreftformer er den eneste muligheten for å kurere sykdommen å opere bort alt svulstvev. Alle de andre behandlingsformene kan få svulstvevevet til å bli noe mindre, eller stoppe svulsten i å vokse for en periode.

Hvilken behandlingsform som velges avhenger av helsetilstanden til pasienten og hva pasientens ønsker, hvilket organ svulsten har oppstått i, hvor den eventuelt har spredt seg og hvor hissig kreftsvulsten er (basert på hvor stor andel av cellene i svulsten som er i delingsfase (Ki67%, se «Klassifikasjon og terminologi»).

Vi har ennå ikke muligheter til å teste ut hos den enkelte pasient hvilke medikament som vil virke best. Valg av behandling blir derfor en helhetsvurdering basert på faktorene ovenfor sammenholdt med bivirkningsrisikoen til de forskjellige aktuelle behandlingsalternativene. Det hender derfor at den behandlingen man velger ikke har ønsket effekt og at man etter en tid må bytte behandling.

De vanligst brukte medikamentene, inkludert cellegift, som gis til pasienter der det ikke er mulig å opererer bort svulstvevet, virker hos ca. 80% av pasientene. Tiden til svulstvevet på nytt begynner å vokse varierer fra måneder til år. På samme måte som vi ikke på forhånd har metoder til å forutsi nøyaktig hvem en behandling vil virke på, har vi heller ikke metoder som forutsier hvor lenge en behandling vil virke på den enkelte pasient.

Behandlingsformer

• Kirurgi (operasjon)
• Molekylært rettede medikamenter 
• Cytostatika (cellegift)
• Nukleærmedisinske behandlinger
• Destruksjon av spredningssvulster i lever
• Strålebehandling

Kirurgi

Det kan være to formål med operasjoner, enten å fjerne alt svulstvev for å helbrede pasienten, eller å fjerne mest mulig svulstvev (”debulking”) for å lindre symptomer eller for å forebygge senere komplikasjoner. Enkelt pasienter opereres flere ganger etter hvert som svulsten vokser. Som for all annen kirurgi er kirurgenes erfaring med sykdomstypen viktig.

Molekylært rettede medikamenter

Dette er medikamenter som påvirker, gjerne hemmer,  kjemiske prosesser i kreftcellene som er viktige for at kreftcellene skal fungere og dele seg.

Somatostatinanaloger (somatostatinvirkende medikamenter)

Somatostatin er et hormon som finnes naturlig i kroppen og som normalt blant annet hemmer frigjøringen av en rekke hormoner i mage-tarm området. Hormonet hemmer også kontraksjoner i galleblæren og utsondringen av bukspyttkjertelsaft. Gitt i høyere doser enn det som finnes i kroppen kan dette hormonet, eller medikamenter som virker på samme måte (somatostatinanalogene), hemme vekst av nevroendokrine svulster. Medikamentgruppen virker best på de langsomt voksende svulstene. Disse medikamentene er også svært effektive i å redusere symptomer på hormonproduksjonen fra de nevroendokrine svulstene.

Bivirkninger
Diaré, bløt avføring, magesmerter, tarmluft. Disse bivirkningene er milde til moderate og opptrer vanligvis i begynnelsen av behandlingen, for så å avta i hyppighet og intensitet ved fortsatt behandling. Gallesteinsdannelse. Blodsukkersvinginger forekommer også, men er sjelden noe problem.

Preparater

• Sandostatin: Gis som sprøyte innunder huden (subcutant) flere ganger per dag. Virker i 2-3 timer.
• Sandostatin LAR/Octreoanne: Gis som sprøyte i setemuskulaturen hver fjerde uke. Virker i 4 uker.
• Ipstyl Autogel/Myrelez: Gis som sprøyte dypt under huden over setepartiet hver fjerde uke. Dette preparatet egner seg også for pasienter å sette på seg selv, da i låret. Preparatet egner seg også godt for partnerinjeksjon, det vil si at sprøyten settes av ektefelle/samboer/annen nær person etter opplæring. Virker i 4 uker.

Everolimus

Dette medikamentet er utprøvd på nevroendokrine svulster med utgangspunkt fra de fleste organer. Medikamentet hemmer proteinet mTOR som er viktig i prosesser inne i kreftcellene for at disse skal kunne dele seg og vokse. Medikamentet hemmer også kreftcellenes evne til å stimulere blodkar til å vokse etter når svulsten vokser. Vanlig dose er en tablett på 5 eller 10 mg en gang i døgnet.​

Bivirkninger
mTOR-proteinet er også av betydning for friske celler. Når medikamentet brukes hemmes også dette proteinet i disse cellene og kan gi opphav til bivirkninger. Noen pasienter merker ingen bivirkninger, andre må slutte med everolimus grunnet plagsomme bivirkninger. De vanligste bivirkningene er sår i munnen, diaré, infeksjoner, anemi, tretthet, utslett, høyt blodtrykk og høyt blodsukker. Medikamentet kan også ha sjeldnere og mer alvorlige bivirkninger.

Preparater

• Afinitor

Sunitinib

Medikamentet virker ved å hemme proteiner som kalles tyrosin kinase. Ved å hemme disse proteinene hemmer kreftcellenes evne til å dele seg og til å påvirke blodårer til å vokse, litt på samme måte som for everolimus. Medikamentet gis som tabletter, oftest en dose på 37,5 mg som gis en gang i døgnet.

Bivirkninger​
Som for everolimus hemmes også prosesser i friske celler og bivirkninger er vanlig, oftest diarè, kvalme, oppkast, høyt blodtrykk og tretthet. Medikamentet kan som everolimus også ha sjeldnere og mer alvorlige bivirkninger.

Preparater:

• Sutent
  
  

​Cellegift (cytostatika)

Cellegift påvirker kreftceller (og friske celler) når disse er i ferd med å dele seg ved å hemme dannelse av nytt genmateriale (DNA) slik at nye celler ikke kan dannes. Dette går spesielt utover vev som er i rask vekst ved at mange av cellene er i delingsfase og dermed er følsomme for cellegiften. Cellegift virker derfor oftest best på svulster som vokser relativt raskt, men kan være meget effektive på nevroendokrine carcinomer. (Se "klassifikasjon og terminologi"). Flere av de cellegifttypene som brukes ved endokrine svulster har lite bivirkninger. Cellegiftkombinasjoner gis enten som intravenøse kurer, eller som tablettkurer. Effekten av behandlingen vuderes vanligvis hver 3. måned med CT- eller MR-undersøkelse. Er effekten god kan man behandles i flere år med cellegift. ​

Vanligste cellegiftkurer:

Intravenøse

• 5-Florouracil (5-FU) i kombinasjon med streptozotocin. Vanligvis starter behandlingen med en 5-dagers kur gitt mens man er innlagt på sykehus. Deretter er det en-dags kurer gitt som dagbehandling med 3 ukers mellomrom. Kuren har normalt lite bivirkninger, men kan redusere nyrefunksjonen.
• Cisplatin eller carboplatin i kombinasjon med etoposid. Gis vanligvis som en kur over 3 dager hver 4. uke. Denne kuren har relativt mye bivirkninger, ofte kvalme, oppkast, tretthet, håravfall og reduksjon i mengden blodlegemer/blodplater i blodet.

Tabletter:

• Temozolomid (Temodal) i kombinasjon med kabecitabin (Xeloda), gis som tabletter. I en 28 dagers periode tas det tabletter i 14 dager, så 14 dager uten tabletter før man begynner på en ny identisk 28 dagers runde. Behandlingen har relativt lite bivirkninger, det vanligste er kvalme og forstoppelse og reduksjon i mengden blodlegemer/blodplater i blodet.

Foto: Oslo universitetssykehus

Nukleærmedisinske behandlinger

Peptid reseptor radionuklid terapi (PRRT), eller «radioaktiv isotopbehandling»

Behandlingen baserer seg på at nevroendokrine svulster svært ofte har somatostatinreseptorer (antenner) på celleoverflaten. Reseptorer ("antenner") er dannelser på celleoverflaten som har evnen til å binde seg til forskjellige substanser. Man har kjemiske substanser som gis intravenøst og som kan feste seg til, og bli sittende på, disse reseptorene. Til disse substansene kan det kobles på radioaktive molekyler, som 177 Lutetium. Det radioaktive preparatet vil da bli sittende på disse reseptorene og avgi stråling som vil kunne drepe hele eller deler av svulsten. Det er en absolutt forutsetning for denne behandlingen at pasientens svulster har tett med somatostatinreseptorer. Dette påvises ved spesial-PET-undersøkelser. Har ikke svulstene disse reseptorene har ikke den radioaktive substansen mulighet til å feste seg til kreftcellene og vil følgelig ikke ha noen virkning.

Behandlingen er normalt aktuell dersom annen behandling, da gjerne molekylært rettet behandling eller cellegift, ikke virker tilfredsstillende og det er gjenværende svulstvev som ikke kan fjernes ved kirurgi.

Det kreves vanligvis i tillegg:

• Høyt opptak i alle svulster ved Gallium-PET
• Ki-67 under 50% i svulstvevet
• Rimelig god allmenntilstand
• God benmargsfunksjon, det vil si tilnærmet normale verdier for røde og hvite blodlegemer
• God nyrefunksjon
• Rimelig god leverfunksjon

Behandlingen foregår ved at pasienten får substansen injisert intravenøst. Det neste døgnet er pasienten isolert grunnet stråling fra substansen som sitter på svulstene. Grunnet den korte stråle-rekkevidden og rask nedbrytning til 177-Lutetium (det mest brukte radioaktive stoffet) holder det med noen timers isolasjon. De neste dagene kan pasienten være hjemme. Det tas målinger av den radioaktive aktiviteten av svulstene en og syv dagers mellomrom. Det gis normalt 4 behandlinger med åtte ukers mellomrom. Effekten evalueres ved radiologiske undersøkelser som CT og MR, vanligvis mellom 2. og 3. dose og 6 måneder etter siste dose. 

Bivirkninger:
Behandlingen er beheftet med lite bivirkninger. Noen pasienter opplever kvalme ved infusjon av den radioaktive substansen. På sikt kan bestrålingen ved behandlingen svekke nyre- og benmargsfunksjonen. Rapporter tyder på at 1-2% av de behandlede utvikler blodkreft (leukemi) som kan trenge egen behandling.

Lokal destruksjon av spredningssvulster til lever

Når de nevroendokrine svulstene sprer seg er det oftest til leveren. Disse metastasene (dattersvulster) kan bli mye større enn utgangssvulsten og gi opphav til smerter og hormonsymptomer. Plagene fra disse metastasene kan bli verre en plagene utgangssvulsten gir. Av og til kan levermetastaser opereres spredningssvulster, men ofte er de for mange og ligger slik til at operasjon er umulig. Det er da mulighet til å utføre arteriell leverembolisering eller radiofrekvensablasjon. Dette kan redusere mengden svulstvev i leveren betydelig. Disse behandlingene kan gjentas dersom det vokser ut nye svulster i leveren, eller dersom de behandlede svulstene vokser på nytt.

Arteriell leverembolisering

De normale levercellene får blod dels fra pulsåren (arteria hepatica) inn til leveren, dels fra portåren (vena porta) som bringer blod fra organene i magen til leveren. Kreftcellene får blod kun fra pulsåren.

Ved å stoppe til pulsårene til svulstene med små partikler kan man hindre blodtilførselen til svulstvevet og hele eller deler av svulsten vil dø. De normale cellene i området overlever fordi de også får blod fra portåren. Vanligvis stopper man til pulsårene til halve leveren av gangen. Behandlingen utføres ved at en røntgenlege fører inn et kateter til pulsåren til leveren via et innstikk i pulsåren i lysken. Gjennom dette kateteret sprøytes partiklene inn.

Pasienter som får denne behandlingen blir ofte ganske syke (feber, kvalme, smerter) på grunn av alle nedbrytningsstoffene som slippes ut av det døende svulstvevet. Pasienten trenger sykehusinnleggelse 1-2 uker etter emboliseringen og vil ofte være ute av form i flere uker etter behandlingen.

Denne behandlingen egner seg spesielt dersom man har mange og store metastaser i leveren, men lite svulstvev ellers.

Embolisering av spredningssvulster til leveren:

Radiofrekvensablasjon

Har man få (1-10) levermetastaser og disse ikke er større enn 4-7 cm kan denne behandlingen egne seg. Behandlingen utføres ved at en sonde føres inn gjennom huden eller via et operasjonssnitt og inn i metastasen under synsveiledning ved hjelp av et ultralydapparat. Sondetuppen varmes opp og dreper svulstvev i nærheten.

Strålebehandling

Ordinær røntgenstråling har vanligvis liten effekt på nevroendokrine svulster. Stråling kan imidlertid ha effekt dersom svulsten har spredt seg til skjelettet og gir smerter eller klemmer på nerver.

Andre behandlinger

Levertransplantasjon

I sjeldne spesielle tilfeller der alt svulstvev utenfor leveren er operert bort og det ikke er mulig å operere vekk svulstene i leveren, kan levertransplantasjon vurderes i håp om å kurere pasienten. Pasienter som er aktuelle for dette kan ikke ha de raskest voksende formene av nevroendokrin kreft. Kreftsykdommen må også være i en stabil fase og pasienten må ikke ha andre sykdommer som umuliggjør en levertransplantasjon.

Nye behandlinger

Det forskes i nye behandlinger for nevroendokrine svulster. I tiden fremover vil det trolig komme flere molekylært rettede medikamenter som vil kunne hemme svulstene på forskjellige måter. Innen feltet radioaktiv isotopbehandling (PRRT) kommer det også nye og forhåpentligvis mer effektive måter å gi denne behandlingen.

Et nytt behandlingsprinsipp er såkalt «immunterapi». Ved denne behandlingsformen påvirker medikamenter enten immunforsvaret slik at immunforsvaret gjenkjenner kreftcellene som kroppsfremmede og nedbryte kreftceller, eller medikamentene forandrer kreftcellene slik at disse oppfattes som kroppsfremmede og angripes av immunforsvaret. Det pågår nå studier for å finne ut om denne behandlingsformen kan være nyttig ved nevroendokrin kreft. Men så langt har ikke immunterapi vist seg å ha noen god effekt på nevreondokrine svulster​.​