Tykk og endetarmskreft er en av de hyppigst forekommende, og mest dødelige, kreftformene i Norge. Spredningssvulst (metastase) fra tykk og endetarmskreft forekommer hyppigst i leveren. Ved metastaser i leveren kan dette behandles med kirurgi (reseksjon), eller varmedestruksjon (ablasjon). Hos noen få kan også transplantasjon av leveren være aktuelt. De fleste pasienter med metastaser til lever vil få cellegift. Cellegift kan redusere størrelsen på metastasene og i noen få tilfeller fjerne dem helt, men i hovedsak er kirurgi, ablasjonsbehandling eller transplantasjon eneste kurative mulighet. Hos noen pasienter vil det ikke være teknisk mulig å operere vekk metastasene i lever og hos andre vil mangel på sykdomskontroll (biologisk inoperabel) medføre at operasjon ikke vil forbedre prognosen. I disse tilfellene er livsforlengende cellegift eneste anbefalte behandling i dag.

Ved Oslo universitetssykehus er det tidligere vist øket overlevelse etter lever-transplantasjon hos noen nøye utvalgte pasienter med mye metastaser(spredning) i lever. HAI (cellegift gitt rett i leveren) med floxuridine har i lang tid vært et etablert behandlingsalternativ ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i New York. Resultater fra MSKCC taler for at HAI/floxuridine behandling kan være effektiv hos selekterte pasienter. For pasientene med mye metastaser i lever som er enten teknisk eller biologisk inoperable ønsker vi å studere effekten av to eksperimentelle behandlinger (HAI/floxuridine eller levertransplantasjon sammen med cellegift) sammenliknet med den etablerte standardbehandlingen som er cellegift alene.

Pasienter i Norge, med spredningssvulst (metastase) i lever fra tykk- og endetarmskreft hvor kirurgi enten ikke er teknisk mulig eller ikke tilrådelig på grunn av mengde sykdom i lever og dårlig respons på cellegift, kan vurderes for deltakelse i studien.

Studier ved Oslo universitetssykehus har vist at levertransplantasjon, hos nøye selekterte pasienter, kan forbedre langtidsoverlevelsen sammenliknet med standardbehandling. Levertransplantasjon innebærer at den syke lever opereres ut og erstattes med en donorlever. I Norge gjøres denne behandlingen ved transplantasjonsavdelingen på Rikshospitalet. Frem til donorlever er tilgjengelig vil pasientene få cellegift. Etter transplantasjon vil man måtte stå på medisiner resten av livet for å unngå at immunforsvaret angriper donorlever.

HAI-Floxuridine har blitt brukt i mange år ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i New York. HAI-floxuridine fungerer ved at det opereres inn en pumpe som gir cellegift (floxuridine) direkte i lever-arterien. Denne cellegiften avgir 95 % av effekten sin i leveren med lite effekt i kroppen for øvrig. Rationalet for å gi det direkte i leverarterien er at metastaser får størsteparten av blodforsyningen sin fra arteriene i leveren i motsetning til leveren generelt som i hovedsak sirkuleres av veneblod. Derav skal HAI-Floxuridine gi effekt på metastasene, men lite skade på lever generelt. Utenfor USA er dette behandlingsalternativet kun etablert ved noen få europeiske senter i forskningsprotokoll. Pumpen opereres på plass og blir liggende i huden på magen med et kateter som går fra pumpen og inn til leverarterien. Denne pumpen gir kontinuerlig cellegift i 2 uker og deretter 2 uker uten cellegift. Dette innebærer at pasientene må møte på Rikshospitalet hver 14. dag med påfølgende time hos lokal onkologisk avdeling for «vanlig» cellegift dagen etter.

For pasienter med mye metastaser i lever og utilstrekkelig effekt av cellegift er dagens standard-behandling å bytte type cellegift. Studien skal undersøke om transplantasjon eller HAI-floxuridine gir bedre resultater (overlevelse), gitt i tillegg til ny type cellegift, enn dagens standardbehandling alene som er ny type cellegift.

Slik gjennomføres studien

Studien er 2-delt, Excalibur 1 og Excalibur 2.

I Excalibur 1 vil pasientene trekke lodd om et av tre alternativer;

1. Transplantasjon + ny type cellegift
2. HAI-Floxuridine (pumpe) + ny type cellegift
3. Ny type cellegift (dagens standard).
   I Excalibur 2 vil det kun være; 1) HAI-Floxuridine (pumpe) + ny type cellegift. 2) Ny type cellegift (dagens standard).

Grunnen til denne 2-delingen er at kriteriene for å kunne få transplantasjon er strenge. Derav tillater Excalibur 2 noe mer «liberale» inklusjonskriterier slik at flere skal få mulighet til å delta i studien.

Ved analysering av resultater vil HAI-Floxuridine-gruppene og standardbehandling-gruppene i begge grupper kunne slås sammen for å sammenlikne større grupper.

Praktisk gjennomføring

Studien utgår fra seksjon for HPB-kirurgi, Rikshospitalet.

Vi vil inkludere pasienter fra hele Norge. Når man er vurdert å være kandidat for studien vil man innkalles til en poliklinisk konsultasjon ved Rikshospitalet. Ved denne konsultasjonen vil man formelt gjennomgå kriteriene for inklusjon/eksklusjon i studien og verifisere at disse er oppfylt. Det vil bli gitt informasjon om studien og hva inklusjon i denne vil innebære. Dersom pasientene etter denne gjennomgangen fortsatt ønsker å være med i studien signeres samtykke og det foretas en randomisering. Randomisering betyr at det trekkes lodd om hvilken behandling pasienten vil få.

I Excalibur-1 står det mellom 3 behandlinger og i Excalibur-2 står det mellom 2 behandlinger.

EXCALIBUR1:
1: Ny linje cellegift og lever-transplantasjon
2: Ny linje cellegift og HAI-floxuridine
3: Ny linje cellegift (standardbehandling)

EXCALIBUR2:
1: Ny linje cellegift og HAI-floxuridine
2: Ny linje cellegift (standardbehandling)

Levertransplantasjon
Pasienter som blir randomisert til levertransplantasjon vil starte med ny linje cellegift og følges opp fra transplantasjonsmedisinsk avdeling. Når donorlever blir tilgjengelig vil de motta transplantasjon med videre oppfølging som for levertransplanterte.

HAI-floxuridine
Pasienter som randomiseres til HAI-floxuridine vil få en operasjonsdato på Rikshospitalet for operasjon og installasjon av pumpen. Når pasientene er restituert etter operasjon vil behandling med floxuridine og ny linje cellegift starte.

Ny linje cellegift
For pasientene som randomiseres til standard behandling (ny linje cellegift) vil dette administreres og følges opp ved lokal kreft-avdeling, hvilket er standard i dag. De vil parallelt bli fulgt opp fra studiegruppen på Rikshospitalet.

Studien utgår fra og vil bli fulgt opp fra Seksjon for HPB-kirurgi, Rikshospitalet, Oslo universitetssykehus.

Dersom pasient ønskes vurdert for deltagelse i Excalibur 1+2 ber vi om at det oversendes følgende:

• Henvisning med relevant sykehistorie og kontaktinformasjon til henviser. Henvisning merkes EXCALIBUR
• Oppdaterte radiologiske undersøkelser (CT, MR, PET)
• Sendes til:
  EXCALIBUR
  Seksjon for HPB-kirurgi, Avdeling for Gastro og barnekirurgi
  Oslo universitetssykehus
  Postboks 4950 Nydalen
  0424 OSLO