Medfødte glykosyleringdefekter

Bakgrunn

Biokjemi: Medfødte glykosyleringdefekter (Congenital Disorders of Glycosylation) er en gruppe sykdommer som affiserer glykosyleringen (= enzymatisk prosess hvor glykaner festes til peptidkjeder) av en rekke proteiner. Over 50 % av proteinene i kroppen er glykosylert, og proteinene er avhengige av korrekt glykosylering for at de skal kunne transporteres riktig og ha riktig funksjon. Det finnes ulike type glykosyleringsdefekter, både av N- og O-glykosylering, samt kombinerte former. Ved N-glykosylering, som er hyppigst, festes glykanet på aminosyren asparagin og ved O-glykosylering festes glykanet på aminosyrene treonin eller serin. I tillegg finnes defekter i glykosylering av lipider.
 
Arvegang: Det er hovedsakelig autosomalt recessiv arvegang.

Prevalens: Det finnes over 100 ulike CDG syndromer, hvorav PMM2-CDG er hyppigst (70 %). Insidens av PMM2-CDG er ca. 1:40.000.

Symptomer: CDG-syndromer affiserer ofte mange organsystemer, og nervesystemet er nesten alltid påvirket. I tillegg er hjerte, lever, øye, skjelett og tarm ofte påvirket, men variasjonen i symptomer er meget stor. Noen rammes med alvorlige symptomer første leveår, mens andre får milde symptomer i voksen alder. Noen av syndromene er også vevsspesifikke. Symptomer og funn ved PMM2-CDG er typisk inverterte mamiller, unormal fettdistribusjon, dysmorfi, hypotoni, forsinket utvikling, strabisme, perikardvæske, leveraffeksjon, koagulasjonsforstyrrelser, ernæringsvansker samt MR caput forandringer (cerebellumatrofi).

Behandling: Det er stort sett symptomatisk behandling, bortsett fra ved noen få CDG-syndromer som bl.a. MPI-CDG (behandles med mannose).

Diagnostikk

CDT screening: Som ledd i generell metabolsk screening inngår analyse av CDT; carbohydrate deficient transferrin, utført ved kapillærelektroforese. Dette er en screening for medfødte N-glykosyleringsdefekter (ikke O-glykosyleringsdefekter). Mønsteret av transferrinisoformer med fra 0 til 7 sialinsyrerestere undersøkes ved analysen. Det finnes to hovedavvik i mønsteret: Type 1 viser økt a- og di- sammen med redusert tetrasialotransferrin. I utgangpunktet peker dette mot defekter i syntesen av glykaner fra enkle sukkerarter, en prosess som foregår dels i cytosol dels på endoplasmatisk retikulum (ER). Ved type 2 mønster finner vi økte mono- og trisialoisoformer sammen med redusert tetrasialotransferrin. Dette indikerer feil prosessering av glykanene etter at de er satt på aktuelt protein, som foregår enten i cytosol eller Golgi apparatet. Hos nyfødte kan de karakteristiske avvikene mangle, så det anbefales å ta en kontrollprøve etter at barnet er blitt ca. 3 måneder gammelt, dersom det er mistanke om CDG-syndrom.

Genanalyse: Ved type 1 transferrinmønster bør sekvensering av genet PMM2 utføres først, dersom pasienten er etnisk norsk, da det finnes noen genvarianter som er hyppige i skandinavisk befolkning. Dette gjøres ved vår seksjon.

CDG-genpanel kan rekvireres ved Avdeling for medisinsk genetikk, OUS med følgende indikasjoner:

• Ved avvikende transferrinmønster som kan tyde på CDG-syndrom (type 1 mønster hos ikke-etnisk norsk pasient, type 1 mønster uten funn ved PMM2-sekvensering, type 2 mønster).
• Ved sterk klinisk mistanke om CDG syndrom uten avvik ved CDT-analyse.
• Ved klinisk mistanke om O-glykosyleringsdefekt. Dersom det skal utføres biokjemisk analyse for O-glykosyleringsdefekt, kan vi anbefale utenlandske laboratorier som utfører undersøkelse av ApoCIII og glykaner med MS-metodikk.

Sekundær påvirkning: Av sekundære årsaker til avvikende transferrinmønster nevnes høyt inntak av alkohol, leversykdom og andre medfødte sykdommer som påvirker sukkermetabolismen, for eksempel galaktosemi og fruktosemi.

Hvis pasienten nylig har fått plasmaoverføring må dette oppgis, da donors transferrin delvis vil kunne skjule ev. avvik hos pasienten.

CDT brukes også som markør på høyt alkoholinntak over tid. For denne indikasjonen utføres analyse av karbohydrat deficient transferrin (% CDT) i serum ved Hormonlaboratoriet.

CDG syndromer inngår ikke i nyfødtscreeningen.