Aldring - kan vi faste oss yngre?

Foto: Lars Petter Devik, OUS

Foto: Lars Petter Devik, OUS

Biohacking er et begrep som brukes for å beskrive ulike tips og trics for å forbedre kroppens evne til å fungere på topp, kanskje til og med forlenge ens levetid.

Vi har alle en tydelig idé om hva aldring er - rynker, grått hår og økende skrøpelighet. Hvor lenge du har levd bestemmer din kronologiske alder, og det kan vi ikke gjøre noe med. Men fra de synlige tegnene på aldring er det er helt åpenbart at tiden er snillere med noen enn andre. Og det stemmer at vi eldes i ulikt tempo, drevet av endringer i cellene våre.

Dette forfallet av cellene og organenes funksjon kalles biologisk aldring. Som medisinske aldringsforskere fokuserer vi på hvordan dette tapet av funksjon fører til sykdommer fordi det er veldig mye vi ikke vet om sammenhengene mellom aldring og sykdomsutvikling.

At økt alder fører til mer sykdom er så selvfølgelig for de fleste av oss at vi tar det for gitt. Moderne aldringsforskning gir likevel håp om at denne sammenhengen kan påvirkes. Vi tror at risiko for å utvikle en rekke av de vanligste aldersrelaterte sykdommene kan reduseres ved å bremse aldringsprosesser.

I dette innlegget beskriver vi mekanismer for aldring og diskuterer en av intervensjonene det er mest bevis for at kan påvirke aldring i mennesker, nemlig fasting.

Reperasjon og kompensasjon

Skader på cellers ulike komponenter (arvematerialet, proteiner og fettstoffer) driver aldring. Cellen kan motvirke dette ved å reparere skade (som på arvemateriale), fjerne avfall, eller i verste fall eliminere hele cellen.

Prosessene som gjør denne jobben i cellene fungerer som regel veldig bra, og det meste av skade repareres, men Disse skadene kan føre til tap av viktige funksjoner i cellene (Figur 1a).

Figur 1.a) Oversikt over viktige cellulære og organ prosesser involvert i aldring.
b) Påvirkningen av skade og kompensasjon på biologisk aldring.

Naturlig seleksjon har utstyrt våre celler med et avansert maskineri for å håndtere de mange ulike typene skade som celler utsettes for. Men naturlig seleksjon virker ikke på prosesser som opptrer etter reproduktiv alder. I alle studerte arter er det et tydelig skille mellom hvordan mekanismer knyttet til aldring opptrer tidlig og senere i livet, spesielt etter reproduktiv alder (Figur 1b).

For å kunne takle økende behov når cellen eldes, er det er en koordinert tilpassing (kompensasjon) som demper de prosessene som lager avfall og samtidig stimulere de prosessene som fjerner avfall.

Tilpasningene utsetter konsekvensene av skade, men tilpasningene endrer også viktige funksjoner i celler og organer slik at disse tilpasningene videre bidrar til det funksjonelle forfallet.

Til slutt nås et punkt hvor presset på cellen blir for stor til å kompenseres. Dette opptrer som regel rundt slutten av reproduktiv alder og etterfølges av en akselerert biologisk aldring (Figur 1b).

Fra ormer og fluer til mennesker

Det meste vi vet om aldring er kunnskap som kommer fra studier av kortlivede modellorganismer. De mest brukte artene er rundormen C. elegans, som lever i cirka 3 uker, og bananfluen, som lever litt lengre, omtrent 3 måneder. 

I denne korte tiden går disse gjennom et livsløp som ligner vårt; de er unge, gjennomgår kjønnsmodning, tilbringer endel tid i reproduktiv alder, for deretter å gradvis bli gamle. Det som er spennende er at aldringstegnene som preger disse dyrene ligner på våre egne: de får et «rynkete» utseende, bevegelsene blir saktere og mer sparsomme.

Studier av livslengde har pågått i mange årtider, men moderne aldringsforskning ble på mange måter født gjennom berømte eksperimenter der Thomas Jonson i 1988 identifiserte en mutant i det som han kalte age-1 i C. elegans.

I 1993 kom studien som virkelig satte fart i aldringsbiologien:

Cynthia Kenyon brukte tradisjonelle genetiske analyser til å lete etter gener som endrer livslengden. Hun fant at dyr som manglet daf-2 genet levde dobbelt så lenge som villtype dyr. DAF-2 er en C. elegans versjon av insulin/IGF-1 reseptor som regulerer cellenes respons til næringstilgang.

Cynthia Kenyon viste at AGE-1 virker sammen med DAF-2, og at de regulerer cellens respons på næringstilgang via en transkripsjonsfaktor som i C. elegans kalles FOXO. Studier av DNA i mennesker som lever uvanlig lenge har funnet bevis for at FOXO påvirker helse og livslengde også i mennesker.

Kan aldring motvirkes?

En rekke foreslåtte intervensjoner som i dag benyttes av «biohackere» virker på disse reaksjonsveiene.

I vår egen forskning har vi vist at vitamin B3 (i form av NMN og NR) kan sies å være foryngende ved at de stimulerer reparasjon og skrur tilbake den epigenetiske klokka i C. elegans, i bananfluer og i mus.  

Det er også gjort mange studier i mennesker som tyder på at disse stoffene, etter det vi kan måle, ikke har alvorlige bieffekter. Men de fleste studier involvere svært korte intervensjoner.

Og dette illustrer det store metodiske problemet med aldringsforskning i mennesker – hva kan man egentlig slutte om fremtidig risiko for sykdom (eller forventet levetid) etter en to måneder lang intervensjon?

Det vi kan måle er såkalte surrogatmarkører, målbare parametere som er vist å ha en sammenheng med risiko for dårlig helse. Det kan være blodsukker, fettstoffer i blodet, eller blodtrykk. Men, selve endepunktet – fremtidig sykdom, er det vanskelig å måle.

Den foreløpig lengste intervensjonsstudien med NR ble gjort her i Norge, vår studie i pasienter med Ataxia telangiectasia, som er en sykdom der rask hjerne aldring er en del av symptomene.

Vi gjennomførte en studie over 2 år, og fant at NR ble godt tolerert og så ut til å bremse sykdomsutviklingen. Men to år er fortsatt ikke lenge sammenlignet med hele livsløpet til disse pasientene så lengre studier er helt nødvendig.

Diabetesmedisiner

En annen medisin som «biohackerne» bruker er diabetes type 2 medisinen metformin som reduserer blodsukker, delvis gjennom å hemme energiomsetningen inne i celler.  

Metformin har god effekt på livslengde i C. elegans, bananfluer, mus og i korttidsstudier i mennesker, men en nylig studie der man sammenlignet hvordan metformin påvirker helsen til pasienter med type 2 diabetes i et langtidsperspektiv, så man at det var positive effekter av metformin etter 5 år, men ikke etter 20 år.

Forfatterne konkluderer med at det er helt nødvendig å gjennomføre langtidsstudier i ulike pasientgrupper, men også med friske individer.

Så lenge slike sammenlignende studier ikke finnes kan ikke vi, som forskere ansatt i et helseforetak, støtte de studiene som «biohackere» gjennomfører på seg selv, selv om vi tror at det kan ha noe for seg utfra dyrestudier.

Syk av aldring

Aldring er den dominerende risikofaktoren for mange av de vanlige sykdommene. Det er stor enighet som at de sykdommene som har tydelig økt forekomst med høyere alder, demens, kreft og kardiovaskulære sykdommer, drives av aldring.

Vi vet noe om sammenhengene mellom aldring og sykdomsutvikling: Vi vet at de fleste former for kreft har sammenheng med opphoping av mutasjoner, endringer i arveanleggene, på grunn av skade.

Andre typer kreft er karakterisert av endringer av epigenetiske markører. Demens er assosiert med opphoping av uløselige proteinaggregater, og opphoping av slagg i blodårene kan gi kardiovaskulære sykdommer.

Vi vet dette fordi vi kan måle endringene i vev fra personer som har fått en diagnose, men ikke i friske individer. Men vi vet at sykdomsutviklingen har pågått i årevis før dette.  I noen tilfeller i årtier før en diagnose.

Målrettet behandling mot disse endringene vil derfor ikke alltid ha effekt fordi sykdommen kan ha gått for langt. Dette er sannsynligvis årsaken til at behandling som skal fjerne plakk og avleiringer assosiert med demens ikke har den ønskede effekten på sykdomsutvikling.

Komprimert periode med alvorlig sykdom

Målet med medisinsk aldringsforskning er å gi folk flest mulig friske leveår og komprimere den alvorlige sykdomsperioden de fleste av oss får mot slutten av livet. Fordi aldring er den viktigste driveren for disse sykdommene, er en bedre forståelse av aldring i seg selv sårt påkrevd.

For å få til dette må vi bruke ulike strategier:

• Vi må studere mekanismene for aldring i modellorganismer, vi må studere om disse også opererer i mennesker.
• Vi må bruke en blanding av tradisjonelle genetiske metoder, og beregningsbaserte tilnærminger for å finne ut hvordan de ulike prosessene virker sammen. Og ikke minst, vi må finne ut hvilke intervensjoner som er sikre i det lange løp.

Fra studier i modellorganismer vet vi at det er mulig å endre biologien slik at vi får sunnere og friskere alderdom. Men, vi vet ikke hvordan det er best å få til dette i mennesker enda. Og vi vet strengt tatt ikke om det «biohackerne» promoterer nå vil ha de ønskede effektene på sykdomsutvikling. Men, når vi finner en metode, eller cocktail som fungerer og er sikker, vil vi få en komprimering av sykdom mot slutten av livet.

Dette er estimert å gi betydelig større sosial og økonomisk gevinst sammenliknet med å utrydde hvilken som helst av de alvorlige alders-relaterte sykdommene nevnt over. Vi mener derfor at forskning på aldring for å utsette alders-relaterte sykdommer er kraftig underfinansiert og en lavt-hengende frukt.

Kan vi faste oss yngre?

Vi mener det er to ulike nivåer der vi med dagens kunnskap og teknologi kan motvirke aldring. Enten ved å hindre eller reparere skade (blå rute, Figur 1a) eller ved å bremse eller tilbakestille kompenseringsmekanismer (grønn rute, Figur 1a).

Fra forsøksdyr vet vi at prosesser knyttet til reparasjon av aldringsprosesser kan påvirkes, men dette er ikke tydelig vist i mennesker.

Kompenseringsmekanismene er mer dynamiske og kan påvirkes av omgivelsene og en regelmessig overgang mellom overskudd og underskudds tilstander bidrar til å styrke disse tilpasningene.

Dyrestudier vise at faste virker på mange av de prosessene som påvirker aldring, og som kan gi en koordinert tilpassing av mange signalveier samtidig.

Kroppene våre er laget, gjennom evolusjonen, for å kunne gå lange perioder uten mat og enda lengere perioder med kalorirestriksjon.

De positive effektene av dette er støttet av dyreforsøk, fra C. elegans, banafluer, mus, rotter og mennesker. Det finnes til og med historiske hendelser der det på grunn av krig eller naturkatastrofer har vært lite tilgang på mat som viser at kalorirestriksjon henger sammen med lavere dødelighet.

Den høye andelen av ekstremt langlivede mennesker i Okinawa (Japan) tilskrives et energifattig, men godt balansert kosthold med tilstrekkelig mikronæringsstoffer. Tidsavgrenset spising kan være ett grep som gjør det mulig for mange å høste positive effekter av fasting, men studier har vist at tidsavgrenset spising uten reduksjon i kaloriinntak ikke gir positive helseeffekter. Det er heller ikke klart når det kan være lurt å starte fasting, men mye tyder på at det ikke er hensiktsmessig å starte for tidlig fordi faste ser ut til å være ferskvare. Det gjenstår derfor mye forskning før man kan anbefale spesifikke spisemønstre.

Lite skadelig, for de fleste

Er det så noen som ikke burde faste?

• Barn under 18 bør ikke faste
• Gravide og ammende
• Mennesker med type 1 diabetes
• Mennesker som tidligere har hatt en spiseforstyrrelse bør heller ikke faste

Ekstrem faste bør også unngås for å beskytte hjernen, som ser ut til å være det organet som tåler ekstrem faste dårligst. Faste kan har en positiv effekt på en rekke av markørene vi kan måle i blod, så en moderat faste vil nok ikke være skadelig for de fleste.