Ekspertsykehuset - OUS sin blogg for fag, forskning og innovasjon
Celle-basert immunterapi mot kreft
I mange år har vi visst at immunsystemet er viktig for å bekjempe kreft. I senere år har vi klart å målstyre immunceller ved å gi dem nye gener som gjør at de kan mer effektivt gjenkjenne og drepe kreftceller. Cellene blir foreløpig laget i utlandet, men nå har vi også testet ut slik terapi som er helt egenprodusert. Vi fortsetter å forske på nye, forbedrede måter å lage slike celler på.
Foto: Shutterstock
Starten på T-cellebasert immunterapi mot kreft går tilbake til 1980-tallet da Steven Rosenberg, kreftforsker og kirurg ved National Institutes of Health (NIH) i USA, startet forsøk på å bruke immunceller til å bekjempe kreft.
Foto: OUS
Foto: Privat
Rosenberg høstet lymfocytter som infiltrerte tumor fra hudkreftpasienter og lot dem vokse i laboratoriet før han satte dem tilbake i pasienten.
Dette hadde en viss suksess og ble nylig, nesten 50 år etter, godkjent som terapi for hudkreft i USA.
Imidlertid er det ikke alltid pasientens lymfocytter, eller T celler, er gode nok til å gjenkjenne kreftcellene. Vi kan derfor introdusere (genmodifisere cellene) nye reseptorer, kalt CAR eller TCR, som gjør T cellene i stand til å gjenkjenne og drepe kreftceller.
Det er nå over 10 år siden testing av slike genmodifiserte CAR-T ble startet i pasienter med uhelbredelig leukemi. Endel av pasientene ble kurert og dette ble fra 2017-2018 standardbehandling for noen typer leukemi og senere lymfom.
Per i dag er seks typer CAR-T behandling godkjent for blodkrefttyper.
Hva med andre krefttyper?
Celleterapi er et felt i rask vekst og det er per i dag over 2000 kliniske studier som tester forskjellige typer slik celleterapi på verdensbasis.
Foreløpig har slik type behandling hatt størst suksess i blodkrefttyper, i hovedsak fordi disse svulstene kan være vanskelige for T cellene å trenge inn grunnet støttevev og kreftcellenes forsvarsmekanismer for å unngå immuncellene.
Det er mange forsøk på å gjøre terapien mer effektiv i solide kreftsvulster, noe vi også har jobbet lenge med ved vår seksjon som ble etablert av overlege Gunnar Kvalheim allerede i 1987.
Trygg ny behandling
Normalt er genmodifiserte celler endret permanent og vi gir det vi kaller en «levende terapi» hvor de modifiserte cellene lever lenge og fortsetter å dele seg. Når vi tester ut en slik terapi for første gang er det viktigste at den ikke er farlig og gjenkjenner friskt vev som den ikke skal reagere mot.
Derfor har vi brukt mRNA slik som i COVID vaksinene for å modifisere T cellene. Det betyr at cellene bare har den nye reseptoren i noen dager før den blir borte, men vi kan gi økende mengder celler flere ganger for å kompensere for dette.
Om det viser seg at det gir for store bivirkninger kan vi da stoppe behandlingen og cellene mister reseptoren fort. Om behandlingen viser seg å være trygg kan man bruke mer permanent genmodifisering for senere behandling.
Den første egenproduserte behandlingen
Vi har nylig publisert en vitenskapelig artikkel som beskriver behandling av en pasient med en bestemt type tarmkreft med celleterapi laget ved vår seksjon.
Her modifiserte vi pasientens T celler med en reseptor (TCR) som gjenkjente en mutasjon i kreftcellene. Denne reseptoren var isolert fra immuncellene til en pasient med samme krefttype som mange år tidligere hadde fått behandling med kreftvaksine og hadde vist god respons.
T-cellebehandlingen ble gitt 12 ganger med økende cellemengder uten farlige bivirkninger. For å kunne vise at dette er effektiv behandling vil vi måtte behandle flere pasienter.
Dette er første i Skandinavia det er gitt en slik egenprodusert behandling og vi har også identifisert reseptoren som ble brukt.
Vi jobber nå med å sette i gang nye studier sammen med Haukeland Universitetssykehus hvor Senter for Avansert Celleterapi (ACT-senteret) ved Seksjon for Celleterapi som skal produsere CAR T celler på tilsvarende måte for akutt myeloid leukemi.
Pågående forskningsprosjekter
Vi har flere pågående forskningsprosjekter for utvikling av celleterapi i solide svulster, blant annet for hudkreft, eggstokkreft, kreft i benvev (sarkom) og hjernesvulst.
Foruten lokalt samarbeide med klinikere ved OUS og Ahus samarbeider vi også tett med Universitetet i Bergen og Haukeland Universitetssykehus og internasjonale forskningsgrupper for å lage kunne bringe disse terapiene videre til klinikk.
I tillegg ønsker vi å finne nye produksjonsmetoder for å gjøre celleterapien enda mer effektiv og her samarbeider vi også med industri.
Fremtidens behandling?
Celleterapi mot kreft er utvilsomt kommet for å bli og vil kunne hjelpe pasienter med svært avansert sykdom. Prisen er likevel en utfordring grunnet høye produksjonskostnader og at vi foreløpig trenger et produkt basert på pasientens egne celler.
Ved hjelp av ny teknologi vil disse prosessene bli mer automatisert og effektive og det arbeides også med å bruke celler fra donorer hvor man kan gi terapien som hyllevare, noe som vil kunne gjøre terapien både billigere og mer tilgjengelig i fremtiden.
Lenker og referanser:
https://www.ous-research.no/act
PERCAP-prosjektet: https://www.barnekreftforeningen.no/nyheter/personlig-car-design-pediatriske-kreftformer
CD37CAR for akutt myeloid leukemi, side 4: https://www.uib.no/sites/w3.uib.no/files/attachments/ccbio-newsletter_june2022.pdf
Maggadottir, S.M., Dueland, S., Mensali, N., Hamre, H., Andresen, P.A., Myhre, M.R., Juul, H.V., Bigalke, I., Lundby, M., Hønnåshagen, T.K., Sæbøe-Larssen, S., Josefsen, D., Hagtvedt, T., Wälchli, S., Kvalheim, G., Inderberg, E.M. (2024). Transient TCR-based T cell therapy in a patient with advanced treatment-resistant MSI-high colorectal cancer. Mol Ther. 2024. S1525-0016(24)00225–9.
Casey, N.P., Kleinmanns, K., Forcados, C., Gelebart, P.F., Joaquina, S., Lode, M., Benard, E., Kaveh, F., Caulier, B., Helgestad Gjerde, C., García de Jalón, E., Warren, D.J., Lindemann, K., Rokkones, E., Davidson, B., Myhre, M.R., Kvalheim, G., Bjørge, L., McCormack, E., Inderberg, E.M., Wälchli, S., (2024). Efficient CAR T cell targeting of the CA125 extracellular repeat domain of MUC16. J Immunother Cancer 12, e008179.
Mensali, N.; Köksal, H.; Joaquina, S.; Wernhoff, P.; Casey, N. P.; Romecín, P.; Panisello, C.; Rodriguez, R.; Vimeux, L.; Juzeniene, A.; Myhre, M. R.; Fåne, A.; Castilla Ramírez, C.; Maggadottir, S. M.; Duru, A. D.; Georgoudaki, A.-M.; Grad, I.; Maturana, A. D.; Gaudernack, G.; Kvalheim, G.; Carcaboso, A. M.; de Alava, E.; Donnadieu, E.; Bruland, Ø. S.; Menendez, P.; Inderberg, E. M.; Wälchli, S. (2023). ALPL-1 Is a Target for Chimeric Antigen Receptor Therapy in Osteosarcoma. Nature Commun, 14(1):3375.