Ekspertsykehuset - OUS sin blogg for fag, forskning og innovasjon
Det er ikke science fiction, det er avansert persontilpasset medisin!
RP11-prosjektet kan ikke bare resultere i en ny behandling som hindrer synstap ved en type sjelden arvelig netthinnesvikt, men bygger også en infrastruktur som legger grunnlag for utvikling av flere avanserte persontilpassede genetiske behandlinger i Norge.
Foto: Shutterstock
Med støtte fra Fondsstiftelsen, OUS, Blindeforbundet og en privat bidragsyter, har det som begynte med en ambisiøs ide utviklet seg til et banebrytende faglig samarbeid på tvers av helseregioner og landegrenser.
Foto: OUS
Sjelden arvelig netthinnesykdom
Retinitis pigmentosa (RP) er en sjelden, arvelig netthinnesykdom hvor de lyssensitive cellene (fotoreseptorene) i netthinnen gradvis ødelegges over mange år.
Det finnes mange varianter av sykdommen med ulik sykdomsutvikling.
Noen typer RP fører til alvorlig synstap og total blindhet i tidlig alder, mens andre varianter slår inn senere og pasienten beholder litt av det sentrale synsfeltet livet ut.
De fleste som utvikler RP opplever at synet blir dårligere i tidlig voksen alder.
Det første symptomet vil som regel være nedsatt syn i dempet belysning (mørkesyn). Deretter vil sidesynet gradvis slutte å fungere slik at pasienten får tunnelsyn.
Man vil vanligvis ikke merke det før det bare er igjen omtrent 30 grader av det sentrale synsfeltet. Noen vil i sluttstadiet av sykdommen miste fargesynet og sentralsynet.
De fleste som har RP blir ikke helt blinde, men beholder en liten flekk av synsfeltet rett frem.
Foto: OUS
Med godkjennelse fra pasienten. Et fargebilde og grå-tonet bilde (autoflourescence) av en pasient med netthinnesykdommen retinitis pigmentosa. De mørke grå områder på det grå-tonede bilde er områder hvor netthinnen har sluttet å fungerer. Videre viser fargebildene klassiske benlegeme pigmenteringer.
Genterapi godkjent for bruk
RP lar seg vanligvis ikke behandle, men i 2021 ble genterapien Luxturna godkjent for bruk i spesialisthelsetjenesten i Norge. Denne behandlingen tilfører friske kopier av ett gen kalt RPE65, som er forbundet med RP type 20 og Lebers congenitale Amaurose (LCA) type 10.
Gener er en del av arvematerialet DNA, og inneholder oppskriften kroppen bruker for å bygge proteiner som cellene i kroppen trenger for å fungere.
En genetisk sykdom skyldes en «skrivefeil» i denne oppskriften som gjør at kroppen produserer for lite av ett protein eller at proteinene som lages er direkte skadelige for cellene.
Ved å tilføre friske gener til cellene, gjenopprettes normal proteinproduksjon og funksjon i cellene.
Siden 2021 har personer med denne typen RP fått behandling som kan hindre at de mister synet. Luxturna er den eneste godkjente behandlingen vi har i dag for arvelig netthinnesvikt på verdensbasis.
Foto: Privat bilde, 2022
Fra venstre; Kathrine Olaussen Eriksen, Ingrid Åmellem, Sonja Lerdal, Ragnheidur Bragadottir, Magnar Bjørås, Josephine Prener Holtan, Mirta Mittelstedt Leal de Sousa og Jørn-Ove Schjølberg.
Utvikler
I samarbeid med fagpersoner nasjonalt og internasjonalt ble det utarbeidet en plan for etableringen og utvikling av RP11-prosjektet.
Prosjektets ble initiert i 2021, med et hovedmål om å utvikle en behandling for RP type 11, samtidig som det skulle etableres en plattform som kunne brukes til å utvikle og teste behandlinger for andre typer arvelige netthinnesykdommer.
I frontlinjen for utvikling av avansert persontilpasset medisin
Oslo universitetssykehus (OUS), Universitetet i Oslo (UiO) og Norges teknisk-naturvitenskapelige Universitet (NTNU) i Trondheim, danner kjernen i prosjektet.
To sentrale fagpersoner i prosjektet er Josephine Prener Holtan, overlege ved øyeavdelingen på OUS Ullevål og spesialist på genetiske øyesykdommer og Magnar Bjørås, professor ved Avdeling for mikrobiologi ved OUS og UiO, og professor ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU.
Les saken om Karine på TV 2.no, kl. 21.00 sendes det en lengre reportasje i TV 2-nyhetene.
Foto: TV 2
Sykehus i Sverige og Italia er også med i prosjektet, i tillegg til industripartnere og laboratorier i USA, Australia og Italia.
Målet har helt fra starten vært å utvikle en behandling for RP11, og på veien dit tar forskerne steg som er helt i frontlinjen for utvikling av avansert persontilpasset medisin (ATMP) på verdensbasis.
Dette er komplekse behandlinger med høyt innovasjonsnivå, og utgjør en helt ny klasse legemidler. RP11-prosjektet viser at «lille Norge» kan drive forskning i verdensklasse, og er et godt eksempel på at man kommer langt på kort tid når flere fagmiljøer med stor spisskompetanse samarbeider med biotech-industrien og alle trekker i samme retning.
Samarbeid over landegrenser er ofte essensielt i utvikling av genetiske behandlinger for sjeldne sykdommer. Det er relativt få pasienter som har samme genetiske variant, og samarbeidet med Sverige og Italia er derfor til stor hjelp for å finne tilstrekkelig mange pasienter til å gjennomføre forløpsstudier og kliniske behandlingsstudier.
Vi har kunnskapen og teknologien til å utvikle genetiske behandlinger på egen hånd i Norge, men det krever store ressurser. Derfor ble det spart mye tid og penger ved å inngå samarbeid med australske PYC Therapeutics som allerede var i gang med klinisk forskning på en potensiell behandling av RP11.
Illustrasjon: Shutterstock
Illustrasjonsbilde av pigmenteringen i netthinnen ved retinitis pigmentosa.
Sykdommens utvikling uten behandling
Et klinisk 4-årig forløpsstudie startet i 2021 for å kartlegge den naturlig sykdomsutvikling hos 26 personer med RP type 11 over tid. Målet med denne studien er å vise hvilke parametere som skal brukes til å vurderer effekt av behandlingen hos pasientene.
Forløpsstudiet inkluderer både norske, svenske og italienske pasienter.
Omskolerer celler
For å studere i detalj hvordan sykdommen påvirker og skader cellene i netthinnen, er det tatt en hudprøve av pasientene. Disse hudcellene bearbeides deretter av Magnar og teamet hans i laboratoriet på OUS og blir gjort om til en type stamcelle kalt «induserte pluripotente stamceller», forkortet iPSC.
En stamcelle er en celle som har evnen til å kopiere seg selv, og som kan utvikles til å bli ulike typer celler i kroppen. Alle cellene i kroppen vår startet først som stamceller da vi bare var et lite foster i mors liv, og etter hvert som fosteret utvikler seg vil stamcellene danne mer spesialiserte celler som f or eksempel hud, blod, skjelett, muskler og alt annet kroppen vår består av.
Tenk på dette som å bli omskolert for å bytte fra en jobb til en annen; her blir hudceller «omskolert» til å bli netthinneceller. Å gjøre om en type celle til en helt annen type celle kan kanskje høres ut som science-fiction, men det er ikke fiksjon. Det er forskning og fakta!
Vakre organoider vokser i laboratoriet på NTNU
Disse iPSC-cellene bearbeides videre i laboratoriet og utvikles til å bli ulike celler som finnes i netthinnen. I laboratoriet på NTNU vokser disse cellene og danner de ulike lagene med celler som netthinnen vår er bygget opp av.
Resultatet er en tredimensjonal biologisk modell av netthinnen; såkalte «retinale organoider».
Ved hjelp av retinale organoider kan man studere svært nøyaktig helt ned på cellenivå hvordan RP11 fører til synstap.
- Hvilke celler påvirkes først?
- Hva er det som skjer i disse cellene?
- Hvor lang tid tar det før andre celler også blir påvirket?
- Når og hvordan er det riktig å sette inn støtet for å stanse sykdomsutviklingen med en behandling?
Og sist, men ikke minst, kan man prøve ut mulige behandlinger på organoider som er dyrket fra pasientens celler uten å risikere bivirkninger for pasientene slik som hvis man gjør dette i pasientene egne øyne.
Magnar Bjørås og PhD-kandidat Jørn-Ove Schjølberg har presentert sitt arbeid med retinale organoider på flere store fagkonferanser, og en annen forsker utbrøt «Oh, they are beautiful!» da hen så bilder av organoidene Magnar og Jørn-Ove har laget.
Slike gode tilbakemeldinger er en hyggelig bekreftelse på at vi er på rett vei!
Jobber for behandling av RP11
Med all denne nye kunnskapen er vi godt rustet til å bevege oss nærmere det endelige målet; en behandling for RP11. Den australske industripartneren, PYC Therapeutics, har utviklet en mulig genetisk behandling for RP11.
Ved denne metode tilføres ikke friske kopier av ett gen slik som Luxturna, men retter seg heller mot RNA som lages av genene. Kort og enkelt kan man si at DNA/gener lager RNA som igjen spleises sammen til å bli proteiner.
Ved å påvirke RNA, kan mengden proteiner økes eller reduserer tilpasset de unike sykdomsmekanismene og behovet hos hver pasient.
Personer med RP11 har én frisk kopi av PRPF31-genet, som produserer en normal mengde protein, mens den andre kopien er mutert og produserer ikke tilstrekkelig protein.
Dette resulterer i at kroppen produserer for lite PRPF31-protein, noe som fører til at cellene i netthinnen gradvis mister funksjon og brytes ned, med synstap som konsekvens.
Forskere hos PYC oppdaget at ved å redusere aktiviteten til et annet gen, kunne de øke produksjonen av PRPF31-protein, og dermed potensielt forhindre synstap.
NTNU har fått tilgang til denne medisinen fra PYC, og har i laboratoriet behandlet pasienters retinale organoider (netthinnemodeller) med den.
Basert på RP11-prosjektets resultatene har firmaet samlet data som kan brukes til å søke om godkjenning for utprøving av medisinen på mennesker.
I løpet av få år har RP11-prosjektet allerede gitt en mengde ny og viktig kunnskap om sykdomsutvikling hos personer som har RP på grunn av mutasjoner i PRPF31-genet, denne kunnskap skal brukes til å designe den neste fase - klinisk behandlingsstudie, som skal prøve ut en genetisk behandling for RP11.
Det er ikke avgjort ennå hvilke sykehus som skal delta i behandlingsstudien, men det vil bli en stor milepæl hvis norske pasienter for første gang får mulighet til å delta i utprøving av avansert persontilpasset behandling for arvelig netthinnesvikt i Norge.
Sykdomsforløp og sykdomsmekanismer ved Retinitis pigmentosa type 11.