Et skreddersydd protein - designet av forskere i OUS - jakter koronaviruset

Virusets døråpner

Utvikling av vaksiner som beskytter mot alvorlig COVID-19 skjedde på rekordtid. Dette var mulig blant annet fordi forskere allerede var kjent med koronavirusets akilleshæl.

Forskningsverdenen visste at viruset er avhengig av å kunne binde seg til et protein som heter ACE2. Det sitter på overflaten av våre celler, og fungerer som en inngangsdør for koronaviruset. Straks viruset har bundet ACE2 og kommet seg inn, lager cella utallige kopier av virus som så slipper ut, og det hele gjentas. Skjer det ikke, ingen sykdom.

Bilder av virus viser tydelige pigger på virusets overflate. Det er disse piggene viruset bruker til å binde seg til ACE2. Pigg-proteinet binder ACE2, og straks starter prosessen som gjør at viruset får sneket seg inn. All denne kunnskapen var helt avgjørende for design av de første vaksinene.

Prinsippet er enkelt. Vaksinen inneholder enten pigg-protein, DNA eller mRNA som koder for piggprotein, og etter vaksinering blir immunsvaret rettet mot det. Kroppen lager antistoffer som binder og dekker til pigg-proteinet slik at viruset ikke kan binde seg til døråpneren, ACE2. 

Illustrasjon: OUS

 

Antistoffer som medisin ble også redningen

Da pandemien brøt ut, fantes det ingen effektive antivirale medisiner som kunne bekjempe sykdommen. Parallelt med vaksineutviklingen, ble det på rekordtid fremstilt såkalte monoklonale antistoffer som livreddende behandling. Prinsippet er det samme som ved vaksinering. Antistoffene binder pigg-proteinet og blokkerer derfor muligheten for binding til ACE2. 

Utfordringen nå er at ingen av disse antistoff-medisinene virker så godt som de en gang gjorde. De binder seg nemlig ikke effektivt til de nye koronavirusvariantene. Det skyldes at piggproteinet har endret seg og ser annerledes ut i dag enn hva det gjorde ved starten av pandemien.

Nå som vi har erfart mer og vet mer om virusets evne til å endre seg over tid, er det mulig å utvikle nye monoklonale antistoffer, som med større sannsynlighet vil binde og blokkere selv etter ytterligere endringer i pigg-proteinet. Endringer vil inntreffe. Hvilke vet vi ikke, så vi har ingen garanti for at de nye monoklonalene vil forbli effektive.

Hvorfor er tilgangen til virus-blokkerende medisiner viktig?  

Selv om vaksiner beskytter mot alvorlig sykdom, er det en rekke pasientgrupper som ikke responderer tilfredsstillende på vaksinasjon. De har derfor behov for virusblokkerende medisiner, enten for terapeutisk eller forebyggende bruk.

Dette gjelder pasienter som har et svekket immunsystem, og derfor ikke kan beskytte seg på en god måte. Viruset eller bakterien vil da kunne herje fritt, å forårsake mer alvorlig sykdom enn hos friske. 

Eksempler er immunsviktsykdommer, som enten er medfødt og kjennetegnes av økt infeksjonsfare i lunger, tarm og hud, eller som har oppstått i løpet av livet. Årsakene kan være mange og inkluderer det å gjennomgå visse former for kreftbehandling eller stråling. Videre gjelder det pasienter som har vært gjennom stamcelle- eller organ- transplantasjon og som må ta medisiner for at immunsystemet ikke skal angripe de nye cellene eller organet. Alle har uansett behov for særskilt ettersyn og behandling i forhold til både COVID19 og andre infeksjonssykdommer.

De monoklonale antistoffene som ble utviklet under pandemien, har vært viktige verktøy for å trygge de utsatte pasientene, siden de kan gis forebyggende eller like etter at infeksjon er påvist. Men det er behov for treffsikre legemidler som kan sette viruset sjakk matt, selv om det muterer og endrer seg.  

Et alternativ til antistoffer - døråpneren selv designet med tilleggsfunksjoner

Vi og andre har utforsket muligheten for å ta i bruk døråpneren selv. ACE2 stikker ut fra overflaten av våre celler og kan produseres i laboratoriet, i forkortet versjon. Laboratorievarianten mangler ankerfeste for celleoverflater og flyter derfor fritt. Det viktige er at proteinet fortsatt har evnen til å binde virusets pigg-protein.    

Prinsippet var igjen kjent og publisert før pandemien brøt ut, og ble omtalt av sisteforfatter i et innlegg i Aftenposten som en mulig strategi for behandling av COVID19. Slik gikk det ikke.

Det viste seg at utfordringen med bruk av et slikt løselig ACE2-protein, var svært kort virkningstid i kroppen. I løpet av kun 10 timer var halvparten brutt ned og borte. De monoklonale antistoffene har derimot levetid på flere uker, noe som gjør dem særdeles attraktive brukt i medisin.

Men nå har vi funnet svaret på hvordan også løselig ACE2 kan få lang virkningstid i kroppen.  

Resultater fra vår egen grunnforskning er tatt i bruk. Vi har designet et unikt ACE2-protein med tre viktige egenskaper. For det første, har det lang virkningstid, og kan sirkulere i kroppen over lang tid på jakt etter virus. Videre kan det leveres sprøytefritt over slimhinner i nese og lunge, nettopp der infeksjonen starter og viruset møter ACE2-døråpneren for første gang. Vi har videre gjort endringer i ACE2-proteinet som gjør at det binder sterkere til virusets pigg-protein, og det til alle koronavirusvariantene som er testet. 

Siden koronaviruset benytter ACE2 som inngangsdør til kroppens celler, kan det ikke miste evnen til ACE2 binding og fortsatt være infeksiøst

Beredskap og offentlig-privat samarbeid

Den kommersielle risikoen ved å utvikle nye medisiner til behandling av infeksjonssykdommer vil normalt være reell. Dette siden ingen med sikkerhet kan vite om viruset fremdeles vil være det samme når medisinen blir godkjent til bruk. Det er lange utviklingsløp med betydelige investeringer som trengs. Vi har vært vitne til at bioteknologiselskaper har lykkes med å ta frem svært effektive antistoffer til både terapeutisk og forbyggende behandling av virusinfeksjon, men at de innen kort tid har blitt spilt av banen av at viruset har endret seg.      

Risikoavlastning er derfor nødvendig, og et offentlig-privat samarbeid hvor myndighetene tar en større kostnad, vil sikre utvikling og tilgang til livreddende behandling. Et godt eksempel er avtalen mellom det amerikanske bioteknologiselskapet Regeneron og den amerikanske regjeringen. Staten bidrar med mer enn 320 millioner dollar for å ta fram nye monoklonale antistoffer rettet mot nye koronavirusvarianter.

Etter at regjeringen har lansert et veikart for norsk helsenæring, er vi spent på hvilke incentiver som vil komme for å bygge norsk bioteknologinæring og beredskap i forhold til infeksjonssykdommer.

Et sterkt offentlig-privat samarbeid som demper risikoen, vil være et viktig verktøy for å få tatt i bruk unik biomedisinsk teknologi som kan lede fram til ny behandling. Det vil også kunne gi norske bioteknologiselskaper større grad av forutsigbarhet, noe som vil bygge kompetanse over tid og gjøre selskapene mer robuste og attraktive for investorer.   

Studien er gjennomført ved finansiell støtte fra Norges Forskningsråd og Helse Sør-Øst.

Publikasjon:

“A pan-SARS-CoV-2 specific soluble ACE2-albumin fusion engineered for enhanced plasma half-life and needle-free mucosal delivery" by Sopisa Benjakul, Aina Karen Anthi, Anette Kolderup, Marina Vaysburd, Heidrun Elisabeth Lode, Donna Mallery, Even Fossum, Elisabeth Lea Vikse, Anna Albecka, Aleksandr Ianevski, Denis Kainov, Karine Flem Karlsen, Siri Aastedatter Sakya, Mari Nyquist-Andersen, Torleif Tollefsrud Gjølberg, Morten C. Moe, Magnar Bjørås, Inger Sandlie, Leo C. James, and Jan Terje Andersen, PNAS NEXUS, online 28 November 2023, 2023: A pan-SARS-CoV-2-specific soluble angiotensin-converting enzyme 2-albumin fusion engineered for enhanced plasma half-life and needle-free mucosal delivery 

Pressemelding:

A long-acting biologic with transmucosal tran