Priser til fremragende forskningsartikler publisert høsten 2022

​

Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning.
Blant vinnerne ved denne tildelingen finner vi ny kunnskap som kan redusere antibiotikabruk ved kreftbiopsier, regulering av celledeling ved sårheling med implikasjon for kreftceller, epigenetiske forandringer ved hjernesykdom, presisjonsbehandling av leukemi, biomarkører for delirium ved hoftebrudd og forekomst av hjertearytmier hos barn. Vinnerartiklene viser at OUS leverer viktige bidrag til forståelse av prosesser i sykdomsutvikling og forbedret diagnose og behandling, sier forskningsdirektør Erlend Smeland som sto for utdelingen.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 400 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne.

Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn. ​

Likeverdige vinnere: 

Bruk av antibiotika i forbindelse med prostatabiopsier tatt via mellomkjøttet gir ikke lavere risiko for infeksjon
- Maciej Jacewicz et al.

​Antibiotic prophylaxis versus no antibiotic prophylaxis in transperineal prostate biopsies (NORAPP): a randomised, open-label, non-inferiority trial
Maciej Jacewicz, Karsten Günzel, Erik Rud, Gunnar Sandbæk, Ahmed Magheli, Jonas Busch, Stefan Hinz, Eduard Baco
The Lancet Infectious Diseases https://doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00373-5​

Artikkelsammendrag:
Prostata biopsier har tradisjonelt blitt utført transrektalt og et flertall av biopsier utføres fortsatt på denne måten. Metoden er forbundet med høye rater av infeksjon og sepsis og det er nødvendig å bruke antibiotika profylakse i forkant av biopsering. Til tross for bruk at profylaktisk antibiotika, har infeksjonsratene økt. Dette sannsynligvis som er resultat av økende antibiotika resistens.

Et alternativ til den transrektale tilgangen er å utføre vevsprøvene transperinealt. Ved å bruke den transperineale tilgangen unngår man de kontaminerte rektalslimhinnene og tar prøvene gjennom huden, som enkelt lar seg desinfisere. Forekomsten av infeksjon og sepsis ved transperineale biopsier er vist å være lav, men det råder usikkerhet angående rollen antibiotika spiller.

I NORAPP studien ble pasienter randomisert til to grupper, en gruppe fikk antibiotika profylakse, mens den andre fikk ikke antibiotika profylakse i forkant av prøvetakingen. Man ønsket å undersøke om den eksperimentelle tilnærmingen ikke var mindreverdig til standard tilnærmingen med en grense på 4%.

Det var ingen tilfeller av sepsis i noen av gruppene og forskjellen var 0% (95% CI: -1.37 – 1.37). Infeksjoner som ikke krevde sykehusinnleggelse forekom hos til sammen fire pasienter, én i gruppen som fikk antibiotika og tre i gruppen som ikke fikk antibiotika. Alle infeksjonene ble behandlet med per oral antibiotika. Man må forbehandle 137 pasienter med antibiotika for å unngå en ukomplisert infeksjon.

Studien viste ingen forskjell i sepsis og infeksjonsratene mellom gruppene. Antibiotika kan dermed unngås i forkant av transperineale prostata biopsier uten å øke forekomsten av infeksjon.

Komiteens begrunnelse:
Kreft i blærehalskjertelen (prostatkreft) er en av de vanligste kreftformene hos menn, og ved mistanke må det tas en vevsprøve av prostata. En vanlig oppfatning er at biopsien kan gi infeksjon og blodforgiftning hos pasienten, og det er vanlig å gi forebyggende antibiotikabehandling.  Slik bruk av forebyggende antibiotika er med på å øke faren for motstandsdyktige bakterier (mikrobiell multiresistens). Denne studien viste ingen signifikant fordel av å bruke forebyggende antibiotika. Hele 137 pasienter må behandles for å unngå infeksjon hos en enkelt pasient. Denne viktige studien gir grunnlag for å endre praksis på hvordan vi tar vevsprøver av prostata og føre til at vi bruker mindre antibiotika.

Hudcellenes imponerende evne til å regulere hvile og aktivitet
- Emma Lång et al.

Mechanical coupling of supracellular stress amplification and tissue fluidization during exit from quiescence
Emma Lång, Christian Pedersen, Anna Lång, Pernille Blicher, Arne Klungland, Andreas Carlson, Stig Ove Bøe
Proceedings of the National Academy of Science U. S. A. https://doi.org/10.1073/pnas.2201328119

Artikkelsammendrag:
De fleste vev i kroppen vår befinner seg i en tilstand hvor cellene midlertidig har stoppet sin aktivitet og celledeling. I situasjoner som krever celledeling og bevegelse, for eksempel under sårheling, må cellene våkne opp fra hvilefasen for å delta i dynamiske prosesser. Emma Lång og hennes medarbeidere prøver å forstå hva som skjer når cellene går fra en inaktiv hvilefase preget av lite bevegelse og celledeling til en aktiv fase med cellemigrering og deling. Ved å kombinere eksperimentelle metoder og teoretisk modellering har forskerne oppdaget en ny mekanisme hvor cellene utnytter stresset i det hvilende cellelaget for å generere koordinerte bevegelser etter oppvåkning fra hviletilstanden. Studien viser at hvilende hudceller har innebygde mekanismer som effektivt kan aktivere mekaniske prosesser som er nødvendig for sårheling når de kommer i kontakt med vekstfaktorer fra blodet. Disse vekstfaktorene forsterker allerede eksisterende krefter i cellelaget, noe som fører til en koordinert økning i mekanisk spenning mellom cellene. Disse aktive kreftene er avgjørende for å skape kollektive dynamiske forskyvninger i cellelag som vanligvis er begrenset i sin bevegelse. På denne måten opprettholder cellene et mekanisk system som er klar til å aktiveres når det er nødvendig. Dette forskningsarbeidet vil bidra til å øke forståelsen vår for hvordan vi kan regulere cellenes oppførsel i ulike situasjoner, som for eksempel sårheling, spredning av kreftceller og utviklingsprosesser. Resultatene fra studien vil også legge grunnlaget for innovative behandlingsmetoder som kan forbedre helingsprosessen og bekjempe sykdommer.

Komiteens begrunnelse:
Kroppens celler er nøye regulert for å styre vekst og funksjon i ulike organer. Celler har evne til å gå i en hviletilstand hvor cellene raskt kan mobiliseres til celledeling eller spesialisering. I dette imponerende tverrfaglige forskningsarbeidet viser forfatterne hvordan fysisk stress med økt trykk virker sammen med vekstfaktorer som er i vev og blod. Dette er et grunnleggende arbeid som kan gjøre oss i stand til å forstå hvordan kroppen bygges fra enkeltcelle til et vev og organ, og forklarer hvordan vi i fremtiden kan reparere større vevsskader og kanskje bygge velfungerende organer.  Dette vil trolig få stor betydning også for pasienter.  Artikkelen er godt skrevet og lettforståelig, blant annet gjennom bruk av gode illustrasjoner og levende bilder.

DNA-metylering i hjernevev er assosiert med nevropatologiske forandringer ved Lewylegeme-sykdommer
- Lasse Pihlstrøm et al.

Epigenome-wide association study of human frontal cortex identifies differential methylation in Lewy body pathology
Lasse Pihlstrøm, Gemma Shireby, Hanneke Geut, Sandra Pilar Henriksen, Annemieke J. M. Rozemuller, Jon-Anders Tunold, Eilis Hannon, Paul Francis, Alan J. Thomas, Seth Love, Jonathan Mill, Wilma D. J. van de Berg, Mathias Toft
Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-022-32619-z

Artikkelsammendrag:
Parkinsons sykdom og demens med Lewy-legemer er nært beslektede progredierende nevrodegenerative sykdommer som det i dag ikke finnes sykdomsmodifiserende behandling mot. For å kaste lys over epigenetiske mekanismer ved disse sykdommene, har denne studien analysert DNA-metylering på tvers av genomet i hjernevev fra pasienter og kontroller og identifisert flere nye punkter i arvestoffet der metylering er assosiert med graden av patologiske forandringer i hjernen. Studien var den første store EWAS (epigenome-wide association study) av hjernevev ved disse sykdommene, og funnene fra den primære analysen (N=322) ble reprodusert i prøver fra en uavhengig hjernebank (N=200). Studien har fått internasjonal oppmerksomhet og peker frem mot videre kartlegging av epigenetikk som en lovende metode i studier av nevrodegenerativ sykdom

Komiteens begrunnelse:
Parkinsons sykdom og demens med Lewis-legemer i hjernevev er alvorlige degenerative hjernesykdommer hvor effektiv behandling foreløpig mangler. Dette imponerende arbeidet viser at disse to sykdommene ikke bare skyldes direkte genforandringer, men at bestemte tillegg på DNA molekylet – epigenetisk endringer i form av DNA-metylering – er viktig i sykdomsutviklingen.  Studien har høy faglig nyhetsverdi med god design og resultatene fra dette arbeidet kan gi viktig bidrag til forståelse av sykdomsmekanismene, og lette utviklingen av sykdomsmodifiserende behandling av Parkinsons sykdom og Lewis-legeme demens. 

Funksjonell profilering kan stratifisere pasienter med kronisk lymfatisk leukemi som responderer eller ikke responderer på behandling med PI3-kinase hemmer
- Yanping Yin et al.

Functional Testing to Characterize and Stratify PI3K Inhibitor Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia
Yanping Yin, Paschalis Athanasiadis, Linda Karlsen, Aleksandra Urban, Haifeng Xu, Ishwarya Murali, Stacey M. Fernandes, Alberto J. Arribas, Abdul K. Hilli, Kjetil Taskén, Francesco Bertoni, Anthony R. Mato, Emmanuel Normant, Jennifer R. Brown, Geir E. Tjønnfjord, Tero Aittokallio, Sigrid S. Skånland
Clinical Cancer Research https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-22-1221

Artikkelsammendrag:
Pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som behandles med en PI3-kinase hemmer har vanligvis en initiell respons til behandlingen, men mange pasienter utvikler intoleranse eller resistens. For å unngå å måtte avbryte påbegynt behandling er det nødvendig å identifisere biomarkører som kan veilede optimal behandling for den enkelte pasient. Målet med denne studien var å undersøke om funksjonell profilering av pasientens kreftceller før behandlingsstart kan predikere utfallet av behandling med en PI3-kinase hemmer. Kreftcellene ble screenet for sensitivitet til 73 legemiddelkombinasjoner og ekspresjonsnivå av 31 proteiner. Vi fant at legemiddelsensitivitet var signifikant høyere i kreftceller fra pasienter som responderte godt på behandling med en PI3-kinase hemmer og at proteinprofilen til kreftcellene kunne stratifisere pasienter som responderte eller ikke responderte på behandling. Disse funnene tyder på at det er mulig å predikere respons på behandling med en PI3-kinase hemmer basert på funksjonell profilering av pasientens kreftceller.

Komitéens begrunnelse:
Presisjonsmedisin ved kreft bygger i dag på genanalyser av kreftcellene. Men nye tester er på vei, tester som forteller mer hvordan maskineriet i kreftcellene virker. Tablettbehandling med kinasehemmere har revolusjonert behandlingen av kronisk leukemi de siste 20 årene. Blant disse finner vi PI3K-hemmere som har effekt mot kronisk lymfatisk leukemi, men bruken begrenses ved at disse medikamentene har alvorlige bivirkninger og ikke virker mot alle leukemiceller.  Denne studien er meget elegant gjennomført, der forfatterne tester ut medikamentene på individuelle pasienters kreftceller i prøverør – in vitro drug testing. Prøverørstesten, som bruker leukemiceller fra en enkel blodprøve, kan avgjøre hvilke pasienter som har nytte av PI3K-hemmere.  I tillegg ble biomarkører studert for å tilpasse leukemibehandling optimalt. Studien gir et viktig bidrag til presisjonsmedisin mot kronisk lymfatisk leukemi.

Kvinolinsyre i spinalvæske er tett knyttet til delirium hos hoftebruddpasienter
- Leiv Otto Watne et al.

Cerebrospinal fluid quinolinic acid is strongly associated with delirium and mortality in hip-fracture patients
Leiv Otto Watne, Christian Thomas Pollmann, Bjørn Erik Neerland, Else Quist-Paulsen, Nathalie Bodd Halaas, Ane-Victoria Idland, Bjørnar Hassel, Kristi Henjum, Anne-Brita Knapskog, Frede Frihagen, Johan Ræder, Aasmund Godø, Per Magne Ueland, Adrian McCann, Wender Figved, Geir Selbæk, Henrik Zetterberg, Evandro F. Fang, Marius Myrstad, Lasse M. Giil
Journal of Clinical Investigation https://doi.org/10.1172/jci163472

Artikkelsammendrag:
Til tross for at delirium er vanlig og alvorlig har det vært overraskende lite forsket på. De siste årene har delirium fått mer oppmerksomhet, ikke minst siden delirium er svært vanlig ved Covid-19.

I dette forskningsprosjektet ble spinalvæsker fra hoftebruddpasienter med og uten delirium analysert og det ble oppdaget en mulig mekanisme for hvordan et hoftebrudd (som jo skjer langt unna hjernen) kan påvirke hjernen i en slik grad at delirium blir utløst. Studien fokuserte på en gruppe metabolitter som kalles kynuneriner. Flere av disse kan krysse blod-hjernebarrieren, og i høye konsentrasjoner kan de være skadelige for hjernen. Analysene viste at spesielt en av metabolittene (kvinolinsyre) var tett forbundet med delirium. Den var også tett knyttet til skade på hjerneceller og død.

Inklusjonen av pasienter har pågått ved flere norske sykehus, hvor man har samlet inn spinalvæske fra pasienter i forbindelse med bedøvelse før operasjon for hoftebrudd. BeVital AS har utviklet og gjennomført alle målingene. Dette er den klart største studien av sitt slag, og funnene kan potensielt bli brukt for å utvikle nye medisiner mot delirium. Studien har fått stor oppmerksomhet, og resultatene ble presentert på Søndag​srevyen og Dagens Medisin da den ble publisert.

Komiteens begrunnelse:
Denne imponerende studien er den største biomarkørstudien av akutt forvirringstilstand, såkalt delir. Studien er resultatet av et langvarig arbeid med samling av blod- og spinalvæske fra pasienter med delir.  Per i dag finnes det ingen gode legemidler for å behandle akutte forvirringstilstander. Studien bidrar med ny kunnskap om hva som skjer i hjernen ved delir, og gir håp om ny medikamentell behandling av delir gjennom hemming av kynunerinveien med reduksjon av mengden kvinolinsyre. 

Utbredelsen og alvorlighetsgraden av arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati i barnealder er underestimert
- Marit Kristine Smedsrud et al.

​

Highly malignant disease in childhood-onset arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
Marit Kristine Smedsrud, Monica Chivulescu, Marianne Inngjerdingen Forså, Isotta Castrini, Eivind Westrum Aabel, Christine Rootwelt-Norberg, Martin Prøven Bogsrud, Thor Edvardsen, Nina Eide Hasselberg, Andreas Früh, Kristina Hermann Haugaa
European Heart Journal https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac485

Artikkelsammendrag:
Arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati (ARVC) er en arvelig hjertemuskelsykdom kjennetegnet av høy risiko for livstruende hjerterytmeforstyrrelser. Sykdommen kan presentere seg i form av akutt hjertestans hos en tilsynelatende frisk person. ARVC har tradisjonelt vært regnet som en sykdom som først gir seg til kjenne i ung voksen alder, og i gjeldene internasjonale guidelines står det at sykdommen er ekstremt uvanlig under 10 års alder. Det foreligger imidlertid svært lite forskning på barn med ARVC og den aktuelle studien var den første i verden til å undersøke insidensen av alvorlige kardiale hendelser hos barn med ARVC, samt nytten av familieutredning i tidlig barnealder ved ARVC-relaterte mutasjoner.

Studien inkluderte 62 barn og dekket alle barn med ARVC og alle ARVC genotype-positive slektninger ≤18 år i Norge som ble fulgt ved Rikshospitalet fra 2007-2021. Resultatene viste en høy forekomst av alvorlige kardiale hendelser i form av ventrikulær arytmi og hjertetransplantasjon blant disse barna. Halvparten av hendelsene fant sted før barna fylte 12 år. Studien viste at utbredelsen av ARVC i barnealder er underestimert og at barna som utvikler ARVC ofte har en høy-malign fenotype.

Til tross for at det dreier seg om en sjelden sykdom med fokus på barn, ble artikkelen publisert i et av verdens ledende kardiologi-tidsskrifter, European Heart Journal. I en medfølgende lederartikkel i samme tidsskrift tas det til orde for at den aktuelle studien bør brukes som dokumentasjonsgrunnlag for revisjon av dagens internasjonale retningslinjer for ARVC.​

Komiteens begrunnelse:
Arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati (ARVC) er en sykdom som kan presentere seg i form av akutt hjertestans hos en ung og tilsynelatende frisk person. ARVC er en arvelig hjertemuskelsykdom hvor hjerterytmen kan få en alvorlig forstyrrelse. Sykdommen rammer ofte idrettsaktive og er årsak til hjertestans på fotballbanen og andre idrettsarenaer. I denne svært gode studien har forskerne fulgt pasienter med sykdommen over lang tid, og de finner at familiemedlemmer bør utredes og følges tett fra en lavere alder en det som har vært vanlig til nå.  Denne viktige studien forventes å føre til en rask endring i retningslinjer for oppfølging av denne pasientgruppen.