Priser til fremragende forskningsartikler publisert høsten 2023

Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning. 
Forskningsdirektør Erlend Smeland sto for utdelingen og uttaler:

- Blant vinnerne ved denne tildelingen finner vi ny kunnskap om utbredelse av behandlingsresistente bakterier, sammenheng mellom delirium og hjerneskade, genetiske risikofaktorer for klasehodepine, en arvelig mutasjon med implikasjon for gallegangsbetennelse, en ny biologisk mekanisme bak selektiv autofagi samt modellering av hjerneutvikling ved hjelp av organidkulturer. Vinnerartiklene viser at forskere ved OUS leverer viktige bidrag til forståelse av prosesser i sykdomsutvikling og at de er sentrale pådrivere i internasjonalt forskningssamarbeid.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 400 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne. 
Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn.

Likeverdige vinnere:

Vanskelig behandlbare isolater av Klebsiellabakterien forekommer hovedsakelig i sykehusmiljøer, også i lavinntektsland
- Jessica Calland et al.

Population structure and antimicrobial resistance among Klebsiella isolates sampled from human, animal, and environmental sources in Ghana: a cross-sectional genomic One Health study
Jessica K. Calland, Kaisa Haukka, Stephen W. Kpordze, Atanyiwoen Brusah, Marta Corbella, Cristina Merla, Ørjan Samuelsen, Edward J. Feil, Davide Sassera, Akosua B. Karikari, Courage K. S. Saba, Harry A. Thorpe, Jukka Corander
The Lancet Microbe https://doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00208-2

Artikkelsammendrag:
Tarmbakterien Klebsiella pneumoniae er kjent for å kunne forårsake lungebetennelse, hjernehinnebetennelse, urinveisinfeksjon og infeksjoner i blodbanene og leveren når den kommer på avveie, og bakterien er ofte knyttet til antimikrobiell resistensproblematikk (AMR) som vanskeliggjør behandling.

I denne studien har forskerne undersøkt resistensgener fra bakteriekloner som er samlet i 78 ulike miljøer rundt Tamale, Ghana og sammenlignet med funn fra Norge og Italia. Carbapenem-resistens ble bare funnet i to sykehusisolater. β-laktamase (ESBL)-gener var relativt vanlige blant de ghanesiske kliniske isolatene, men sjeldne i miljøer utenfor sykehus. Prevalensen av ESBL-gener i humane sykehusprøver var 64% i Ghana og 44% i Italia, og prevalensen i humane sykehusbærerprøver var 7% i Ghana og 13% i Italia; prevalensen var høyere i humane sykehusprøver enn i humane sykehusbærerprøver i begge land, og prevalensen i begge prøvene i begge land var også høyere enn i Norge. Ghanesiske isolater viste tegn på høye rekombreringsrater (rekombreringshendelser sammenlignet med punktmutasjoner [r/m] 9,455) og en betydelig overlapp av tilleggs gener med isolater fra Italia og Norge.

Selv om flere AMR-assosierte genklasser ble relativt hyppig observert i ikke-kliniske kilder, var ESBL-, carbapenemase- og virulensgener hovedsakelig til stede bare i sykehusprøvene. Disse resultatene antyder at tiltak bør fokuseres på kliniske miljøer for å ha størst effekt på prevalensen og spredningen av AMR-assosierte gener. En tidligere publikasjon fra studien ble omtalt i Khrono i 2022.

Komiteens begrunnelse:
Bakterier som er motstandsdyktige mot antibiotika er et økende globalt problem, og en viktig hypotese har vært at motstandsdyktighet opparbeides i husdyr eller i naturlig forekommende kilder. Dette er i liten grad undersøkt i lavinntektsland som har begrenset mulighet for diagnostikk av motstandsdyktige bakterier. Calland og medarbeidere har undersøkt bakterien Klebsiella på 78 ulike steder i Ghana, inklusiv sykehus, boligområder og gårdsbruk med husdyr. Dette ble sammenlignet med tilsvarende prøver tatt i Italia og i Tromsø. Denne omfattende studien viste at antibiotika resistensgener nesten kun var tilstede i prøver tatt på sykehus. Resultatene betyr at intervensjoner for å unngå antibiotikaresistens bør fokuseres mot sykehusmiljøet for å ha størst mulig effekt mot utvikling av antibiotikaresistens, også i lavinntektsland. 

Delirium kan forårsake akselerert kognitiv svikt og skader i hjernen
- Maria Krogseth et al.

Delirium, neurofilament light chain, and progressive cognitive impairment: analysis of a prospective Norwegian population-based cohort
Maria Krogseth, Daniel Davis, Thomas Andrew Jackson, Henrik Zetterberg, Leiv Otto Watne, Morten Lindberg, Petronella Chitalu, Alex Tsui, Geir Selbæk, Torgeir Bruun Wyller
The Lancet Healthy Longevity https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00098-3

Artikkelsammendrag:
Delirium er assosiert med økt risiko for demens og kognitiv svikt, men det har vært kontroversielt om delirium i seg selv skader hjernen eller bare er en markør for økt sårbarhet. Underliggende biologiske mekanismer er også stort sett ukjente. For å belyse disse spørsmålene har studien fulgt opp 210 hjemmeboende eldre i to år med strukturert kognitiv vurdering (Montreal Cognitive Assessment – MoCA) hvert halvår og med grundig diagnostikk av delirium hver gang det inntraff en klinisk endring (til sammen 2066 deliriumvurderinger). Nevronskademarkøren Neurofilament Light Chain (NfL) i blod ble analysert både ved rutineundersøkelsene og ved akutt sykdom.

Delirium var uavhengig assosiert med en reduksjon av MoCA-skår ved neste 6-måneders oppfølging, også etter justering for alder, kjønn, utdanning, tidligere MoCA-skår og skrøpelighet (justert gjennomsnittlig forskjell -1,5 MoCA-poeng, 95% CI -2,9 til -0,1). Det var en interaksjon mellom tidligere MoCA-skår og delirium ved at den største nedgangen ble observert hos personer med bedre kognisjon ved baseline. Deltakere med delirium og tidligere god kognitiv funksjon, og deltakere med høy konsentrasjon av NfL under en eventuell sykehusinnleggelse, hadde høyere NfL ved neste 6-måneders oppfølging. Mediatoranalyser avdekket en sammenheng mellom tidligere MoCA-skår og MoCA-skår ved oppfølging med et signifikant bidrag fra delirium, samt en sammenheng mellom tidligere NfL og neste MoCA-skår med bidrag fra akutt NfL. Delirium var direkte knyttet til en økning i NfL på 1,2 pg/ml (95 % CI 1,02 til 1,40).

Studien har dermed klart å sannsynliggjøre bedre enn noen før at delirium forårsaker akselerert kognitiv svikt og nevronskade, og at bedre forebygging og behandling av delirium dermed bør være en del av folkehelsestrategien for å redusere belastningen av demens i befolkningen.

Komiteens begrunnelse:
Delir er en bevissthetsforstyrrelse med forvirring, angst og hallusinasjoner som ofte opptrer under innleggelse på sykehus. Det finnes ingen sikre tester eller blodprøver som predikerer hvem som utvikler delirium. Delirium er knyttet til økt risiko for demens og med nedsatte evner til å sanse, oppfatte og å tenke. Krogseth og medarbeidere har utført en longitudinell populasjonsstudie på 210 hjemmeboende eldre i to år. Pasientene ble undersøkt og en blodprøve ble tatt hver 6. måned i 2 år og også hvis de ble innlagt på sykehus. Studien fant at nevronskademarkøren Neurofilament Light (Nfl) var knyttet til pasienter som fikk mer alvorlig nedgang i sansing og tenkeevne (kognisjon). Resultatene fra studien vil bidra til å finne effektiv diagnostikk og behandling for pasienter som utvikler delir, og sannsynliggjør at forebygging av delir kan redusere demensforekomst.  Dette vil ha stor samfunnsmessig nytte siden forekomsten av delir og demens vil øke i årene fremover når eldrebølgen for alvor slår innover oss.

En genetisk basis for klasehodepine
- Bendik S. Winsvold et al.

Cluster headache genomewide association study and meta-analysis identifies eight loci and implicates smoking as causal risk factor
Bendik S. Winsvold, Aster V. E. Harder, Caroline Ran, Mona A. Chalmer, Maria Carolina Dalmasso, Egil Ferkingstad, Kumar Parijat Tripathi, Elena Bacchelli, Sigrid Børte, Carmen Fourier, Anja S. Petersen, Lisanne S. Vijfhuizen, Sigurdur H. Magnusson, Emer O’Connor, Gyda Bjornsdottir, Paavo Häppölä, Yen-Feng Wang, Ida Callesen, Tim Kelderman, Victor J Gallardo, Irene de Boer, Felicia Jennysdotter Olofsgård, Katja Heinze, Nunu Lund,Laurent F. Thomas, Chia-Lin Hsu, Matti Pirinen, Heidi Hautakangas, Marta Ribasés, Simona Guerzoni, Prasanth Sivakumar, Janice Yip, Axel Heinze, Fahri Küçükali, Sisse R. Ostrowski, Ole B. Pedersen, Espen S. Kristoffersen, Amy E. Martinsen, María S. Artigas, Susie Lagrata, Maria Michela Cainazzo, Joycee Adebimpe, Olivia Quinn, Carl Göbel, Anna Cirkel, Alexander E. Volk, Stefanie Heilmann-Heimbach, Anne Heidi Skogholt, Maiken E. Gabrielsen, Leopoldine A. Wilbrink, Daisuke Danno, Dwij Mehta, Daníel F. Guðbjartsson, HUNT All-In Headache, The International Headache Genetics Consortium, DBDS Genomic Consortium, Frits R. Rosendaal, Ko Willems van Dijk, Rolf Fronczek, Michael Wagner, Martin Scherer, Hartmut Göbel, Kristel Sleegers, Olafur A. Sveinsson, Luca Pani, Michele Zoli, Josep A. Ramos-Quiroga, Efthimios Dardiotis, Anna Steinberg, Steffi Riedel-Heller, Christina Sjöstrand, Thorgeir E. Thorgeirsson, Hreinn Stefansson, Laura Southgate, Richard C. Trembath, Jana Vandrovcova, Raymond Noordam, Koen Paemeleire, Kari Stefansson, Cathy Shen-Jang Fann, Elisabet Waldenlind, Erling Tronvik, Rigmor H. Jensen, Shih-Pin Chen, Henry Houlden, Gisela M. Terwindt, Christian Kubisch, Elena Maestrini, Michail Vikelis, Patricia Pozo-Rosich, Andrea C. Belin, Manjit Matharu, Arn M.J.M. van den Maagdenberg, Thomas F. Hansen, Alfredo Ramirez, and John-Anker Zwart for the International Consortium for Cluster Headache Genetics
Annals of Neurology https://doi.org/10.1002/ana.26743

Artikkelsammendrag:
Klasehodepine, den mest intense av alle kjente hodepineformer, rammer 0,1% av befolkningen og er opptil fire ganger vanligere hos menn enn hos kvinner. Man har lenge antatt en delvis genetisk basis, men det var ikke gjort større genetiske studier før International Consortium for Cluster Headache Genetics (CCG) ble grunnlagt i 2016, ledet fra OUS siden opprettelsen ved førsteforfatter Bendik Winsvold. Denne artikkelen er sluttproduktet fra mange års arbeid i konsortiet, og presenterer resultatene fra den samlede genetiske analysen (genomvid assosiasjonsstudie) av data fra 4 777 personer med klasehodepine fra ti europeiske og ett øst-asiatisk land. Funnene gir blant annet holdepunkt for at røyking er en viktig årsaksfaktor, noe som tidligere har vært omdiskutert, avdekker en delvis delt biologisk basis med migrene, og kartlegger forskjeller i genetisk predisposisjon mellom befolkningsgrupper. Studien vil også være basis for det videre arbeidet i konsortiet (CCG), som nå har deltakere fra 17 forskningsgrupper i 14 land.

Komiteens begrunnelse:
Denne studien gir viktig ny kunnskap om klasehodepine, den mest intense av alle kjente hodepineformer. Årsaken til klasehodepine er lite kjent, men tvillingstudier tyder på at genetiske faktorer er viktige. Winsvold og medarbeidere presenterer resultatene fra en samlet genetisk analyse (genomvid assosiasjonsstudie) av data fra 4 770 personer med klasehodepine fra ti europeiske og ett øst-asiatisk land.  Funnene gir blant annet holdepunkt for at røyking er en viktig årsaksfaktor, noe som tidligere har vært omdiskutert, og avdekker en delvis delt biologisk basis med migrene.  Et viktig poeng er at studien omfatter flere befolkningsgrupper. 

Lokal interaksjon mellom gallegangsceller og T-celler er en generell mekanisme bak gallegangsbetennelse
- Xiaojun Jiang et al.

Cholangiocytes modulate CD100 expression in the liver and facilitate pathogenic Th17 differentiation
Xiaojun Jiang, Kari Otterdal, Brian K. Chung, Christopher Maucourant, Jørgen D. Rønneberg, Christine L. Zimmer, Jonas Øgaard, Yuliia Boichuk, Sverre Holm, Daniel Geanon, Georg Schneditz, Annika Bergquist, Niklas K. Björkström, Espen Melum
Gastroenterology https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.11.283

Artikkelsammendrag:
Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk inflammatorisk sykdom som rammer gallegangene. Det er ingen medikamentell behandling og PSC er den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon i Norden. I denne studien ble det påvist en lokal interaksjon mellom cellene som kler gallegangene (cholangiocyttene) og T-celler der denne interaksjonen fører til induksjon av sykdomsdrivende Th17 celler. Dette ble funnet ved hjelp av celler som hadde fått satt inn en mutasjon i CD100 som tidligere er vist at fører til en autosomal dominant form for PSC. Studien indikerer at dette er en generell mekanisme som også har relevans for pasienter som har PSC uten å ha mutasjonen. Studien peker videre på at lokal differensiering av immunceller kan ha stor betydning og at disse lokale immunprosessene kan være en forklaring på hvorfor generell immunsuppresjon ikke virker ved PSC. Ved å kartlegge slik patogenetiske mekanismer åpner man for at man kan identifisere nye angrepspunkter for behandling.

Komitéens begrunnelse:
Gallegangssykdommer kan være arvelige, og mutasjon i ett enkelt gen kan forårsake komplekse sykdomsbilder med kronisk betennelse og livstruende sykdomsbilder som ved primær skleroserende kolangitt. Melum og medarbeidere viser i denne elegante studien hvordan en enkel arvelig mutasjon in genet SEMA4D/CD100 øker en skadelig modning av T-hjelpe 17 celler. Sykeliggjørende T-hjelpe 17 celler påvirker cholangiocytter, og dette samspillet mellom immunceller og celler i gallegangveggen kan vise seg å bli et fremtidig behandlingsmål ved sykdommer i gallegangene. Studien er et godt eksempel på translasjonsforskning av god kvalitet med utgangspunkt i funn og problemstillinger fra pasientmateriale.

Selektiv autofagi kontolleres av ATPase-aktivitet til DFCP1
- Viola Nähse et al.

ATPase activity of DFCP1 controls selective autophagy
Viola Nähse, Camilla Raiborg, Kia Wee Tan, Sissel Mørk, Maria Lyngaas Torgersen, Eva Maria Wenzel, Mireia Nager, Veijo T. Salo, Terje Johansen, Elina Ikonen, Kay Oliver Schink, Harald Stenmark
Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-023-39641-9

Artikkelsammendrag:
Autofagi (selvfortæring) er en cellulær prosess som spiller in viktig rolle i kreft. Prosessen beskytter normale celler mot kreftutvikling, men kan også utnyttes av kreftceller når kreft først har oppstått. I dette arbeidet har forfatterne identifisert og karakterisert et adaptorprotein, DFCP1, som er nødvendig for autofagi. DFCP1 har blitt identifisert som en nøkkelkomponent i dannelse av spesialiserte regioner av endoplasmatiske retikulum (ER) kalt omegasomer. Omegasomer er viktige for dannelse av autofagosomer, som er strukturer som fanger og bryter ned celleavfall. Aktivering av DFCP1 skjer når proteinet binder seg til cellemembraner og danner dimerer i en ATP-avhengig prosess, og i fremtiden vil det sannsynligvis være mulig å fremstille hemmere som kan brukes mot autofagi-avhengige svulster.

Komiteens begrunnelse:
Kroppens minste byggestein, cellene, er avhengig av selvspising – autofagi – for å fjerne ødelagte celledeler og proteiner. Dette krever et sinnrikt sorteringssystem inne i cellene. Nähse og medarbeidere beskriver i dette arbeidet av svært høy kvalitet funksjonen til enzymet DFCP1 som finnes i bestemte kopp-formede membranstrukturer inne i cellen: omegasomer.  Dette grunnleggende funnet av funksjonen til DFCP1 belyser bl.a. hvordan Covid-virus lages i cellene. Oppdagelsen kan brukes til å forklare andre sykdommer og utvikle behandling som utnytter denne nye funksjonen til DFCP1, for eksempel ved å fremstille hemmere av dette enzymet som kan brukes mot autofagi-avhengige svulster.

Modellering av OXR1-aktivitet i hjerneorganoider viser en assosiasjon med epilepsi, utviklingsforsinkelser og kognitive funksjonshemninger
- Xiaolin Lin et al.

 A loss-of-function mutation in human Oxidation Resistance 1 disrupts the spatial– temporal regulation of histone arginine methylation in neurodevelopment
Xiaolin Lin, Wei Wang, Mingyi Yang, Nadirah Damseh, Mirta Mittelstedt Leal de Sousa, Fadi Jacob, Anna Lång, Elise Kristiansen, Marco Pannone, Miroslava Kissova, Runar Almaas, Anna Kuśnierczyk, Richard Siller, Maher Shahrour, Motee Al‑Ashhab, Bassam Abu‑Libdeh, Wannan Tang, Geir Slupphaug, Orly Elpeleg, Stig Ove Bøe, Lars Eide, Gareth J. Sullivan, Johanne Egge Rinholm, Hongjun Song, Guo‑li Ming, Barbara van Loon, Simon Edvardson, Jing Ye, Magnar Bjørås
Genome Biology https://doi.org/10.1186/s13059-023-03037-1

Artikkelsammendrag:
OXR1 er involvert i grunnleggende biologiske prosesser, inkludert DNA-skaderespons, cellesyklusregulering og nervecellebeskyttelse. Rollen til OXR1 i den menneskelige hjerne har stort sett vært ukjent, men arvelige mutasjoner i OXR1 har blitt assosiert med hjernesvinn. Forfatterne produserte pasientavledede lymfoblaster, fibroblaster, induserte pluripotente stamceller (iPSC) og brukte sistnevnte til å generere 2D-nevral differensiering og forskjellige 3D-hjerneorganoidmodeller for systematisk å analysere viktige aspekter av de patologiske egenskapene og molekylære mekanismer forbundet med OXR1. Studien rapporterer ny en funksjonstap-mutasjon i  OXR1-genet som resulterer i tidlig epilepsi, utviklingsforsinkelse, kognitive funksjonshemninger og hjernesvinn som resultat av blant annet en epigenetisk argininmetylering av histoner i tidlig menneskelig hjerneutvikling.

Komiteens begrunnelse:
Oksidativt stress er noe alle celler i kroppen må beskytte seg mot for å fungere normalt. Dersom stress fra aktiverte oksygenmolekyler får virke fritt når organer dannes, gir dette utviklingsskader. Spesielt hjernen med sitt store energiforbruk er utsatt for oksidativ skade. Genet OXR1 er involvert i grunnleggende prosesser i cellene våre.  Bjørås og medarbeidere brukte blodceller fra pasienter med skadet OXR1-gen, og kombinerer avanserte teknikker med stamcelleteknologi, organoider og transkriptomikk for å finne ny kunnskap. Studien kaster lys over genregulering som påvirkes av oksidativt stress, og forklarer hvordan pasienter med OXR1-mangel kan utvikle hjernesykdom. Studien gir grunnlag for utvikling av genterapi mot OXR1, men også terapi mot nevrogenerative sykdommer.