Phelan-McDermid syndrom

Årsaker 

PHMDS, også kalt 22q13 delesjonssyndrom, skyldes oftest bortfall av arvemateriale (DNA) på enden av den lange armen på den ene kopien av kromosom 22, og de fleste med PHMDS har en delesjon (Phelan, Rogers & Boccuto, 2005/2018), men påvisning av en mutasjon (endring) i SHANK3-genet kan være nok til å bekrefte PHMDS-diagnosen. Tidligere har man ment at for å diagnosen PHMDS måtte det være en endring i SHANK3-genet, men  det er nå kommet forslag om å betegne delesjonene som PHMDS-SHANK3 relatert eller PHMDS-SHANK3 urelatert (Phelan et al., 2022).

Den genetiske endringen ved PHMDS er som regel nyoppstått og gjenfinnes ikke hos foreldre. Noen ganger skyldes delesjonen ved PHMDS at kromosomet har dannet en ring (ringkromosom 22) og at DNA er blitt borte på den måten. En sjelden gang kan foreldrene ha en balansert translokasjon (omstokking av gener), som medfører risiko for en ubalansert translokasjon hos barnet.   

Hvis man mistenker PHMDS må det gjøres en genetisk utredning og denne kan bestå av flere trinn. Genomisk kopitallsanalyse (array-CGH) er vanligvis den første genetiske undersøkelsen. Dersom denne undersøkelsen bekrefter en delesjon i 22q13, bestiller man en vanlig kromosomanalyse. Hensikten med en vanlig kromsomanalyse er å se om det foreligger ringkromosom 22. Ved klinisk mistanke og negativ array, dvs at det ikke er påvist delesjon, gjøres sekvensanalyse av SHANK3-genet for å lete etter en eventuell mutasjon i dette genet (Phelan, Rogers & Boccuto, 2005/2018).

Noen studier viser at større delesjon er assosiert med mer omfattende funksjonsvansker, men resultatene er ikke entydige (se f.eks. Droomans, Swillen & Van Baggerhout, 2019). Bildet kompliseres ved at enkelte også har andre genetiske endringer i form av kopitallsvariasjoner (CNVer). Dessuten kan noen studier tyde på at sekvensvariasjon i SHANK3–genet i større grad kan knyttes til utvikling av psykisk lidelse og tap av ferdigheter, sammenlignet med de som bare har delesjon (Kohlenberg et al., 2020). 

Historie og forekomst

I 2001 beskrev Katy Phelan og Heather McDermid de kliniske og genetiske kjennetegnene ved 37 personer med det som i ettertid har blitt betegnet som Phelan-McDermid syndrom. Det antas at forekomsten i europeiske land er minst 1:30.000, men sannsynligvis er det mange som ikke er identifisert fordi mange med syndromet ikke har fremtredende ansikts- eller atferdstrekk som gjør at de er enkle å identifisere.

I Norge er det anslått en kjent forekomst på mellom 30 og 60 personer. Når genetisk utredning nå anbefales som standard utredning av barn med autisme og eller utviklingshemming, antas at mange flere vil bli identifisert. Samtidig vil sannsynligvis også noen ungdom og voksne som tidligere kun har vært diagnostisert med autisme og/eller utviklingshemming, kunne bli identifisert med PHMDS hvis man gjør genetisk utredning.

Funksjonsvansker

Utviklingshemming

PHMDS er assosiert med moderat eller alvorlig grad av utviklingshemming, men det er stor variasjon i funksjonsnivå, og det er også funnet personer med PHMDS som ikke har utviklingshemming. 

Språk

Svært fremtredende trekk er fravær av eller forsinket språkutvikling, og noen ser ut til ikke å utvikle verbalt språk. Det er imidlertid stor variasjon, fra de som ikke har verbalt språk til de som kan snakke i hele setninger. Småbarn med PHMDS synes å bable til normal tid, og kan ved 3-4 års alder ha et begrenset vokabular, men noen vil også oppleve tap av innlærte språkferdigheter. Intensiv språktrening kan føre til at språket gjenvinnes og at vokabularet utvides, men mild til moderat svekkelse av ekspressivt språk vil kunne vare hele livet. Det har vært antatt at språkforståelse er bedre enn evne til å utrykke seg språklig, men funnene er sprikende (se f.eks. Burdeus-Olavarrieta et al., 2021). Forskjellene kan muligens ha sammenheng med hvorvidt det tilbys opplæring i Alternativ og Støttende kommunikasjon (ASK) som tegnspråk, bilder, grafiske tegn og elektroniske hjelpemidler. Det er beskrevet at personer med PHMDS kan ha stort utbytte av ASK.

Autisme

Det blir hevdet at hos minst 0,5 % av alle med autisme (ASD) er årsaken til autismen knyttet til endringer i et enkelt gen (Kolevzon et al., 2014). PHMDS er et av de genetiske syndromene som er mest assosiert med autisme og med utviklingshemming. En høy andel dekker kriteriene for autisme, men også på dette området er det stor variasjon mellom studier (39 – 87 %). Det antas at variasjonen i rapportert forekomst har sammenheng med hvilken kartleggingsmetode som har vært brukt, og noen hevder at PHMDS har en annen autismeprofil enn beskrevet i diagnosekriteriene.

Undersøkelse av repeterende og ritualistisk atferd ved PHMDS viser lavere forekomst / mildere symptomer sammenlignet med idiopatisk autisme (autisme uten påvist genetisk årsak), Dette kan være uttrykk for at de har en annen profil av repeterende og ritualistisk atferd eller at grad av repeterende og ritualistisk atferd har sammenheng med evnenivå. 

Det antas at de med PHMDS som skårer over grenseverdier for ASD, vil kunne profitere på de samme tiltak som de med autisme og annen årsak (Richards et al., 2017).

Oppmerksomhetsvansker/ADHD

En stor andel av personer med PHMDS er rapportert å ha oppmerksomhetsvansker, samt vansker med impulskontroll og overaktivitet, men det kan være krevende å diagnostisere ADHD i denne gruppen, som for andre med autisme og/eller utviklingshemming.   

Tap av ferdigheter, atferdsvansker og psykiske lidelser

Noen studier rapporterer om tilsynelatende tilbakegang og tap av ferdigheter (motorikk, språk/kommunikasjon, tilpasningsferdigheter) hos personer med PHMDS (i noen studier 43 – 66 %). Tap av ferdigheter kan forekomme i ulike utviklingsfaser, og synes å kunne henge sammen med mange ulike forhold. Det rapporteres for eksempel om mulig økt forekomst av psykisk lidelse som bipolar lidelse og katatoni, og noen visersymptomer som aggresjon og selvskadende atferd. Flere studier har rapportert om plutselige endringer i ungdoms- og voksen alder. Noen studier beskriver slike symptomer/endringer så tidlig som ved 6 års alder. Symptomer på psykisk lidelse fremtrer ofte akutt etter hendelser/utløsende hendelser/triggere som infeksjoner, hormonelle endringer eller stressende endringer i miljøet. Det kan være utfordrende å identifisere psykiske lidelser i denne gruppen, men en oversiktsartikkel anbefaler at de kan utredes og diagnostiseres som andre med autisme og utviklingshemming (Vogels et al., 2021, se også Kildahl et al., 2018).

Bipolar lidelse forekommer hos noen med PHMDS, men kartleggingsmetode varierer svært i litteraturen, og det er ikke grunnlag for å gi en entydig beskrivelse av hvordan bipolar lidelse fremstår i gruppen. Mange med PHMDS har katatoni symptomer (29 - 53 %) i perioder, gjerne sammen med bipolar lidelse. Slike vansker er viktige å identifisere tidlig og behandle, ellers kan det få varige og livstruende betydning. Det finnes imidlertid studier som viser at personer med PHMDS og bipolar lidelse kan ha god nytte av behandling som vanligvis gis til personer med bipolar lidelse i befolkningen for øvrig, og både kan oppnå fullstendig symptomlette og gjenvinne ferdigheter (Rysstad et al., 2020; Verhoeven et al., 2020). 

Søvnproblemer

En stor andel har søvnproblemer, både barn og voksne, og andelen som har søvnproblemer synes å stige med økende alder. Problemene omfatter innsovningsproblemer og stadig oppvåkning i løpet av natten, problemer med å sovne igjen og forkortet søvntid. Søvnapné er heller ikke uvanlig (Moffitt et al., 2022). Søvngjengeri og sterk tretthet på dagtid er også rapportert. Søvnproblemene medfører søvndeprivasjon som kan forsterke symptomer knyttet til nevroutviklingsforstyrrelsene.

Sensorisk persepsjon 

Det er rapportert om endret reaktivitet overfor ulike stimuli; taktil stimulering, lys, lyd, etc. og høy sensorisk terskel generelt / høyere smerteterskel. Nyere forskning tyder altså på at personer med PHMDS er hyposensitive for sansestimuli heller enn hypersensitive (Tavassolo et al., 2021).

Somatikk

Personer med PHMDS har økt risiko for ulike somatiske tilstander og plager. Redusert svetteutsondring og dårligere temperaturregulering, med tendens til overoppheting, er rapportert å forekomme hos mer enn 50 %, mens mange andre tilstander sees hos mellom 25 og 50% (Phelan, Rogers & Boccuto, 2005/2018). 

• Nevrologisk: anfall (feberkramper) og epilepsi. Arachnioidalcyster er vanligere enn hos andre
• Mage-tarm: Gastro-øsofageal reflux og sykliske brekninger. Obstipasjonsproblemer og diaré
• Urinveier: Ulike nyremisdannelser
• Syn: Skjeling
• Hørsel: Vanligvis normal
• Vekst: Normal intrauterin vekst. Ofte høye for alder, men normal høyde som voksne
• Andre: Infeksjoner (ørebetennelser og øvre luftveisinfeksjoner), hjertemisdannelser, hypothyreose (lavt stoffskrifte), lymfødem, tannproblemer 
• Mange med PHMDS er hypotone i nyfødtperioden og har lav muskeltonus
• Tidlige ernæringsproblemer/svelgeproblemer er ikke uvanlig    

Ved ringkromosom 22 er det økt risiko for Nevrofibromatose type 2 (NF2), og disse barna skal følges opp på samme måte som om de hadde en forelder med NF2. 

Personer med PHMDS er en gruppe med øket risiko for somatisk sykdom kombinert med en mulig lavere evne til å gi uttrykk for smerte og ubehag og høyere smerteterskel. Dermed er det øket risiko for at alvorlig sykdom ikke oppdages. Man må derfor være ekstra oppmerksom på muligheten for somatisk sykdom i denne gruppen.

Aldersvariasjon og kjønnsforskjeller

Yngre synes å ha i større grad atferdsvansker, emosjonelle vansker, flere symptomer på autisme og redusert muskeltonus, mens eldre i større grad synes å ha reduserte ferdigheter innen språk, kommunikasjon, motorikk og tilpasning.  Det er variasjon mellom studier når det gjelder kjønnsforskjeller, noen viser forskjeller andre ikke.

Retningslinjer

Det er nylig utarbeidet europeiske retningslinjer for oppfølging av PHMDS. Disse er publisert i "European Journal of Medical Genetics", som er et tidsskrift med åpen tilgang. En oversikt over retningslinjen finnes her: European Journal of Medical Genetics | Phelan-McDermid syndrome; towards a European consensus guideline | ScienceDirect.com by Elsevier.

 I tillegg inngår artikler i samme tidsskrift som går i dybden på følgende tema:

• Definisjon og klinisk variasjon ved SHANK3-relatert PHMDS (Schön et al., 2023)
• Rådgivning ved PHMDS (Koza et al., 2023)
• Kommunikasjon, språk og tale ved PHMDS (Burdeus-Olaaavarrieta et al., 2023, 66, 104745)
• Tygging, svelging og mage / tarm problemer ved PHMDS (Matulevicienne et al., 2023)
• Endret sensorisk funksjon ved PHMDS (Walinga et al., 2023, 66, 104726)
• Epilepsi ved PHMDS (de Coo et al., 2023)
• Søvnproblemer ved PHMDS (San José Cáceres et al., 2023)
• Lymfødem ved PHMDS (Damstra et al., 2023)
• Mental helse ved PHMDS (van Balkom et al., 2023)
• Organisering av tjenester (van Eeghen et al., 2023)

Phelan McDermid-prosjektet ved NevSom

For å kunne gi bedre og mer presise anbefalinger til spesialisthelsetjenesten og kommunalt hjelpeapparat, gjennomføres en kartlegging av alle kjente tilfeller med Phelan McDermid syndrom i Norge. Målet med studien er å få bedre kjennskap til gruppens fungering og vansker, for å gi grunnlag for å utvikle gode rutiner for tidlig identifisering, utredning, oppfølging og et bedre behandlingstilbud. Les om prosjektet, som utføres av NevSom i samarbeid med Frambu, her. 

Til NevSoms nettside