Ekspertsykehuset
OUS-forsker intervjuet av Tidsskriftet Nature
Den 5. oktober 2022 publiserte det prestisjetunge tidsskriftet Nature et intervju med OUS-forsker Fridtjof Lund-Johansen. Her forteller han om innsatsen som han og hans kolleger ved Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin (IMM) og resten av Oslo universitetssykehus (OUS) har gjort for å måle immunitet mot COVID-19.
Tekst: Fridtjof Lund-Johansen, seniorforsker, Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin (IMM), Klinikk for laboratoriemedisin (KLM). Foto: OUS og Shutterstock.
Med utgangspunkt i artikkelen fra Nature blogger forsker Fridtjof Lund-Johansen i Ekspertsykehuset, OUS sin blogg om fag, forskning og innovasjon, om arbeidet før, under og etter pandemien.
Mange års forskning
Da pandemien kom til Norge i 2020 hadde gruppen min i mange år arbeidet med ny teknologi for å måle antistoffer. På det tidspunktet var det ingen vaksiner i sikte.
Man regnet med at alle ville bli smittet og at det ville bli nødvendig med langvarige nedstengninger av samfunnet for å unngå at helsevesenet ble overbelastet. I tillegg visste man at mange ble smittet uten å få symptomer.
Fridtjof Lund-Johansen.
Derfor skrev jeg en kronikk i Aftenposten 20. mars, 2020, hvor jeg argumenterte for at man burde måle antistoffer i befolkningen for å identifisere de som hadde gjennomgått COVID-19 og opparbeidet immunitet.
Tanken var at disse kunne få et «koronapass» og holde hjulene i gang mens resten av samfunnet var nedstengt. Avdelingsleder John Torgils Vaage ved IMM så også for seg muligheten for at plasma fra immune kunne brukes i behandling. Forskningssjef i Helse Sør-Øst, Øystein Krüger, kontaktet oss og tilbød help med finansiering for å få testing på plass.
Fant teknologien for å produsere koronavirus-protein ved Institutt for Farmakologi
I mars, 2020 var det umulig å oppdrive diagnostiske tester for antistoffer mot SARS-CoV-2. En gruppe i New York hadde imidlertid laget og publisert sin egen test. Jeg kontaktet lederen, Florian Krammer, og etter en del forsinkelser fikk vi genet som koder for å "spike" proteinet som vi nå alle er vaksinert mot.
Kollega Jan Terje Andersen ved Institutt for Farmakologi hadde teknologien vi trengte for å lage proteinet fra genet, og gruppen hans satte alt annet til side og produserte store mengder protein på rekordtid.
De neste ukene «bodde» post-doktor Trung Tran og jeg i laboratoriet, og i slutten av april 2020 var testen klar. Med nyinnkjøpte roboter finansiert av OUS og vår spesielle teknologi hadde vi nå kapasitet til å teste flere tusen prøver per dag.
Dagsrevyen i NRK1
Avdelingsleder John Torgils Vaage og staben ved IMM snudde seg også raskt. De etablerte infrastruktur for å ta blodprøver av et stort antall personer ved et mottak på OUS Ullevål sykehus.
Sammen med Arne Søraas ved Avdeling for mikrobiologi inviterte vi Dagsrevyen til IMM for å fortelle om arbeidet og rekruttere personer til Koronastudien.
To dager etter TV-innslaget hadde mer enn 100 000 nordmenn meldt seg på via internett. Dermed fikk vi raskt prøver fra flere hundre personer som hadde hatt COVID-19 som tjente som positive kontroller.
Bredt samarbeid innad i OUS
Lise-Sofie Nissen-Meyer ved Blodbanken skaffet til veie prøver tatt fra blodgivere i 2019 som tjente som sikre negative kontroller. Folkehelseinstituttet (FHI) ble ble koblet inn for å innehente prøver fra befolkningen i Oslo, og den 7. mai kunne Per Magnus ved FHI fortelle VG at bare en til to prosent hadde vært smittet. Det store flertallet av nordmenn var derfor utsatt.
Illustrasjonsbilde fra Shutterstock.
Som kjent kom redningen allerede i desember 2020 i form av vaksiner. Helsepersonell ble prioritert i første runde, og ansatte ved Intensivavdelingen på Rikshospitalet stilte villig opp i januar og februar 2021 for å gi blodprøver slik at vi kunne vurdere effekten.
Målingene viste at nesten alle dannet antistoffer allerede etter første dose og at nivåene steg kraftig etter 2. dose. Dermed bekreftet vi resultatene fra de kliniske utprøvningene av vaksinene, og ansatte kunne puste lettet ut.
Men hva med pasientene?
På OUS er det mange som får medisiner som hemmer immunsystemet, og disse gruppene var ikke med i utprøvningene av COVID-19 vaksinene i 2020.
Sykehuset er godt rustet til å gjøre studier blant annet fordi vi har landsfunksjon for organtransplantasjon og noen av verdens fremste pasientregistere.
Forskningsleder Lars Eide ved Klinikk for laboratoriemedisin (KLM) og Knut Lundin ved Gastromedisink seksjon hadde allerede innhentet etisk godkjenning til biobank og innsamling av prøver fra alle OUS pasienter.
Karsten Midtvedt og Anders Åsberg ved Avdeling for transplantasjonsmedisin, fikk godkjenning for å innhente prøver fra nyretransplanterte i hele landet og ringte personlig rundt til kolleger ved alle landets sykehus for å sikre at prøvene kom inn.
Espen Melum, Kristine Wiencke og Tone-Lise Åvitsland ved avdeling for Transplantasjonsmedisin samlet prøver fra levertransplanterte.
Gro Nygaard og Marton König ved Nevrologisk avdeling organiserte en landsomfattende studie på pasienter med Multippel sklerose (MS). Ansatte ved nesten alle avdelinger på sykehuset sto også på for å samle prøver fra ulike pasientgrupper.
- Målinger av mer enn 3000 prøver viste at de færreste nyretransplanterte hadde antistoffer etter to doser. Dette var alvorlig fordi dødeligheten av COVID-19 hos nyretransplanterte var høy.
- Hos levertransplanterte var vaksine-effekten noe bedre, men langt fra optimal.
- Prøver fra personer med Multippel sklerose (MS) viste at behandling som fjerner antistoff-produserende celler (B-celler) fører til en nesten komplett hemming av antistoff-responsen etter vaksinering.
- Det samme fant Arne Kolstad, Johanna Olweus og Jon Riise som ledet en studie av lymfompasienter på Radiumhospitalet.
- En studie ledet av Asle Medhus og Marte Lie Høivik ved Gastromedisinsk Avdeling viste at pasienter som får TNF-hemmere for Ulcerøs Colitt og Chrons sykdom har god effekt av vaksinene i starten, men at antistoffnivåene faller raskere enn det man så hos sykehusansatte.
Våren 2021 visste vi derfor at mange pasienter hadde lavere nivåer av antistoffer etter to vaksinedoser enn presumptivt friske sykehusansatte.
Ny vaksinestudie
Det naturlige neste skritt var å gjøre en ny studie for å undersøke nytten av flere vaksinedoser. En stor sammenslutning av forskere og leger ved OUS og andre sykehus i Oslo-området søkte derfor om midler til en slik studie fra den internasjonale vaksineorganisasjonen CEPI.
Ludvig Munthe og John Torgils Vaage ved IMM sto i spissen for søknaden, og i juni 2021 kom nyheten i VG om at OUS nådde opp i hard konkurranse med internasjonale miljøer.
Nå fikk vi en ny utfordring. I juni 2021 hadde ikke FHI grunnlag for å kunne anbefale 3. dose, så vaksinering måtte skje utenfor det nasjonale programmet. Konsekvensen var at studien kom i kategorien klinisk utprøvning, og vanligvis tar det mange måneder å få godkjenninger.
Alle instanser var enige om at det forelå et akutt behov, men å starte før sommerferien virket nesten umulig. Etter intenst skytteldiplomati med FHI, Statens Legemiddelverk og Etisk komite, sikret likevel avdelingsleder Vaage ved IMM og klinikere de nødvendige godkjenningene. De første boosterdosene ble satt allerede i juni, og prøver ble tatt fire uker senere.
Illustrasjonsbilde fra Shutterstock.
Boosterdose
Resultatene viste at en boosterdose ga økt immunitet hos et stort antall pasienter 3,6,7. Det gjaldt også mange nyretransplanterte.
De fleste transplanterte har nå fått en fjerde dose, og noen har fått fem eller til og med seks. Forekomst av bivirkninger ser heldigvis ikke ut til å øke betydelig ved gjentatt vaksinering.
Antistoff-responsen var fortsatt minimal hos de som får behandling som fjerner antistoff-produserende celler, men målinger utført i laboratoriene til Johanna Olweus og Ludvig Munte viste at de dannet T-celler som gjenkjenner viruset.
Når nevrologene rapporterer om få tilfeller av alvorlig COVID-19 blant personer med multippel sklerose, betyr det at disse T-cellene utgjør et effektivt forsvar.
Dette er ny og viktig kunnskap som er viktig å formidle til engstlige pasienter. En annen viktig konklusjon fra arbeidet er at det kun er noen få grupper pasienter som ikke har god effekt av vaksinene.
Mange studier publisert og mange pågår
Helt siden starten av pandemien har laboratoriet vårt på IMM vært landets største senter for måling av antistoffer mot SARS-CoV-2. En lang rekke studier er publisert, og mange pågår.
En viktig utfordring er at det stadig kommer nye varianter av koronaviruset. Vi oppdaterer derfor jevnlig metoden slik at man kan måle immunitet mot den varianten som dominerer til enhver tid.
Vi har også søkt Helse Sør-Øst om midler til å utvide teknologien for å måle antistoffer mot 140 ulike virus. Målet er å kartlegge de fleste virusinfeksjoner man har hatt igjennom livet. Det kan gi helt nye muligheter for å finne ut om virusinfeksjoner bidrar til å utløse andre sykdommer som for eksempel diabetes og astma.
Om vi lykkes kan det tenkes at Nature melder sin interesse på nytt!
Lenker:
Her kan du lese mer om Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin (IMM)
Referanser:
- Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, T.H.O., Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, G.A., Jurczyszak, D., Polanco, J., Bermudez-Gonzalez, M., Kleiner, G., Aydillo, T., Miorin, L., Fierer, D.S., Lugo, L.A., Kojic, E.M., Stoever, J., Liu, S.T.H., Cunningham-Rundles, C., Felgner, P.L., Moran, T., Garcia-Sastre, A., Caplivski, D., Cheng, A.C., Kedzierska, K., Vapalahti, O., Hepojoki, J.M., Simon, V. & Krammer, F. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. Nat Med 26, 1033-1036 (2020).32398876
- Midtvedt, K., Tran, T., Parker, K., Marti, H.P., Stenehjem, A.E., Goransson, L.G., Morkve Soldal, K., Madsen, C., Smedbraten, J., Vaage, E.B., Lund-Johansen, F. & Asberg, A. Low Immunization Rate in Kidney Transplant Recipients Also After Dose 2 of the BNT162b2 Vaccine: Continue to Keep Your Guard up! Transplantation 105, e80-e81 (2021).34132229
- Tran, T.T., Vaage, E.B., Mehta, A., Chopra, A., Kolderup, A., Anthi, A., König, M., Nygaard, G., Lind, A., Müller, F., Nissen-Meyer, L.S., Magnus, P., Trogstad, L., Mjaaland, S., Søraas, A., Midtvedt, K., Åsberg, A., Barratt-Due, A., Medhus, A.W., Høivk, M.L., Lundin, K., Karlsen, R.F., Dahle, R., Danielsson, K., Thomassen, K.S., Kro, G.B., Cox, R.J., Zhou, F., Langeland, N., Aukrust, P., Melum, E., Åvitsland, T.L., Wiencke, K., Holter, J.C., Munthe, L.A., Grødeland, G., Andersen, J.-T., Vaage, J.T. & Lund-Johansen, F. Titers of antibodies the receptor-binding domain (RBD) of ancestral SARS-CoV-2 are predictive for levels of neutralizing antibodies to multiple variants. bioRxiv, 2022.2003.2026.484261 (2022)
- Konig, M., Lorentzen, A.R., Torgauten, H.M., Tran, T.T., Schikora-Rustad, S., Vaage, E.B., Mygland, A., Wergeland, S., Aarseth, J., Aaberge, I.A.S., Torkildsen, O., Holmoy, T., Berge, T., Myhr, K.M., Harbo, H.F., Andersen, J.T., Munthe, L.A., Soraas, A., Celius, E.G., Vaage, J.T., Lund-Johansen, F. & Nygaard, G.O. Humoral immunity to SARS-CoV-2 mRNA vaccination in multiple sclerosis: the relevance of time since last rituximab infusion and first experience from sporadic revaccinations. J Neurol Neurosurg Psychiatry, jnnp-2021-327612 (2021).34670844
- Riise, J., Meyer, S., Blaas, I., Chopra, A., Tran, T.T., Delic-Sarac, M., Hestdalen, M.L., Brodin, E., Rustad, E.H., Dai, K.Z., Vaage, J.T., Nissen-Meyer, L.S.H., Sund, F., Wader, K.F., Bjornevik, A.T., Meyer, P.A., Nygaard, G.O., Konig, M., Smeland, S., Lund-Johansen, F., Olweus, J. & Kolstad, A. Rituximab-treated lymphoma patients develop strong CD8 T-cell responses following COVID-19 vaccination. Br J Haematol (2022).35254660
- Konig, M., Torgauten, H.M., Tran, T.T., Holmoy, T., Vaage, J.T., Lund-Johansen, F. & Nygaard, G.O. Immunogenicity and Safety of a Third SARS-CoV-2 Vaccine Dose in Patients With Multiple Sclerosis and Weak Immune Response After COVID-19 Vaccination. JAMA Neurol 79, 307-309 (2022).35072702
- Midtvedt, K., Vaage, J.T., Heldal, K., Munthe, L.A., Lund-Johansen, F. & Asberg, A. Fourth dose of the SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients with previously impaired humoral antibody response. Am J Transplant (2022).35533010
- Jyssum, I., Kared, H., Tran, T.T., Tveter, A.T., Provan, S.A., Sexton, J., Jorgensen, K.K., Jahnsen, J., Kro, G.B., Warren, D.J., Vaage, E.B., Kvien, T.K., Nissen-Meyer, L.H., Anderson, A.M., Grodeland, G., Haavardsholm, E.A., Vaage, J.T., Mjaaland, S., Syversen, S.W., Lund-Johansen, F., Munthe, L.A. & Goll, G.L. Humoral and cellular immune responses to two and three doses of SARS-CoV-2 vaccines in rituximab-treated patients with rheumatoid arthritis: a prospective, cohort study. Lancet Rheumatol (2021).34977602