Hvordan utvikles langvarig immunologisk hukommelse i kroppens frontlinje?

​Skrevet av: Raquel Casado og Frode Jahnsen, Avdeling for patologi ved Klinikk for laboratoriemedisin, Oslo universitetssykehus.

Kroppens slimhinner har et samlet overflateareal på ca. 400 m2. Dette er 200 x så stort som hudoverflaten og er uten tvil den viktigste inngangsporten til bakterier, og virus. Tarmen utsettes også kontinuerlig for matantigener og ulike giftstoffer, og inneholder billioner av mikroorganismer – kroppens tarmbakterier - som består av mer enn 1000 forskjellige bakteriearter i tillegg til sopp og virus. Immunsystemet i tarmen har derfor en enorm utfordring. Den må effektivt beskytte verten mot bakterier, virusbakterier og giftstoffer og samtidig tolerere tarmbakteriene og matvareantigener slik at man unngår unødig skade av tarmvevet.

Tarmen er det organet i kroppen som inneholder det største antallet immunceller. Sentralt i immunforsvaret er såkalte lymfocytter (T- og B-lymfocytter) som har evnen til å utvikle hukommelse. Immunologisk hukommelse vil si at lymfocyttene kan gjenkjenne tidligere infeksiøse agens og raskt eliminere disse. For å kunne lage effektive vaksiner er det viktig at vaksinen man bruker stimulerer til langvarig immunologisk hukommelse. De siste årene har flere av forskerne i JahnsenLab undersøkt hvor lenge immunceller i tarmslimhinnen lever og forsker Casado har vært særlig opptatt av tarmens T-lymfocytter. 

Studier på mus har vist at tarmens CD8+ T-lymfocytter kan leve lenge i slimhinnen uten å resirkulere til blodbanen. Disse cellene kalles residente «memory» T-celler (Trm-celler). Det er videre vist i mus at de strategisk plasserte Trm-cellene raskt og effektivt kan bekjempe infeksiøse mikrober. Det er store forskjeller på mus og mennesker og resultater fra mus kan ikke uten videre overføres til mennesker

Lengre levetid enn tidligere antatt

Ved å undersøke T-celler i transplanterte tynntarmer har Casado nylig vist at tarmen hos mennesker inneholder mange Trm-celler som lever veldig lenge. Vårt arbeid har vist at flertallet av begge undergrupper T-celler (CD4+ og CD8+ T-celler) lever i minst ett år; og mest sannsynlig i flere år. Dette var et overraskende funn, fordi studier på mus har vist at CD8+ T-celler, men ikke CD4+ T-celler, lever lenge. Forskere på feltet har trodd at CD4+ T-celler må byttes ut ofte for å reagere på tarmens endrede mikromiljø. Samlet utgjør derfor våre funn et paradigmeskifte i forståelsen av immunologisk hukommelse i tarmen.

Det er i dag kun en håndfull kommersielt tilgjengelige slimhinne–vaksiner, men våre funn som viser at tarmen har evnen til å utvikle langvarig immunologisk hukommelse, tyder på at det er et betydelig ubenyttet potensiale for utvikling av oral vaksiner. På den annen side har en rekke studier vist at T-celler er direkte involvert i inflammatoriske patologiske prosesser i tarmen, som for eksempel cøliaki, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Det er mulig at disse sykdommenes kronisitet kan forklares av T-cellenes lange levetid

Undersøker celler i transplanterte tarmer

For å utvikle nye vaksiner og nye immunterapeutiske strategier rettet mot Trm-cellene i tarmen, er det viktig å tilegne seg omfattende kunnskap om deres heterogenitet, hvordan de utvikler seg og differensierer i tarmen, og hvilke mekanismer som er ansvarlig for at de lever så lenge. En bedre forståelse av disse forhold kan hjelpe oss i utviklingen av nye vaksine- og legemiddelkandidater hvor man ønsker å påvirke T-cellene i tarmen.

I samarbeid med klinikere ved OUS fortsetter vi våre studier på tarmens T-celler, blant annet ved å undersøke celler i transplanterte tarmer. Vi har nylig startet et samarbeidsprosjekt med professor Sarah Teichmann, som er en av grunnleggerne av Human Cell Atlas Consortium, ved Wellcome Sanger Institute i Cambridge. Casado flyttet til Cambridge i juni i år og vil tilbringe de neste to årene i Teichmann-gruppen. Hun etablerer nå multiomics-teknikker hvor hun integrerer epigenetikk, transkriptomikk, proteomikk og T-celle-reseptoranalyse på enkeltcellenivå for å studere T-celler i tarmen. Resultatene som forventes fra dette prosjektet vil gi helt ny kunnskap om mekanismene for utvikling og funksjon av immunologisk hukommelse i tarmslimhinnen, og kan få betydelige implikasjoner for utvikling av oral vaksinasjon og nye behandlingsprinsipper for kroniske betennelses-sykdommer.