Priser til fremragende forskningsartikler publisert våren 2022

​Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning.

Vinnerartiklene ved denne tildelingen viser en stor tematisk bredde i forskningen ved OUS. Blant vinnerne finner vi viktige bidrag til ny kunnskap om forebygging av matallergi hos barn, risikofaktorer ved behandling av høyt kolesterol, sammenheng mellom fengslingsforhold og dødelighet, utprøving av antiopioider, rollen til immunsystemet i tarmen og innovative strategier for utvikling av antistoffbaserte legemidler. Det er verdt trekke fram to prosjekter som er knyttet til forskning på særlig utsatte samfunnsgrupper, rusmisbrukere og fengslede, sier forskningsdirektør Erlend Smeland som sto for utdelingen.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 400 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne.

Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn.

​

Likeverdi​​ge vinnere:​

Tidlig introduksjon av peanøtt, kumelk, hvete og egg til spebarn reduserer matallergiforekomst ved 3-årsalder
- Håvard Ove Skjerven et al.

Early food intervention and skin emollients to prevent food allergy in young children (PreventADALL): a factorial, multicentre, cluster-randomised trial

Håvard Ove Skjerven, Anine Lie, Riyas Vettukattil, Eva Maria Rehbinder, Marissa LeBlanc, Anna Asarnoj, Kai-Håkon Carlsen, Åshild Wik Despriee, Martin Färdig, Sabina Wärnberg Gerdin, Berit Granum, Hrefna Katrín Gudmundsdóttir, Guttorm Haugen, Gunilla Hedlin, Geir Håland, Christine Monceyron Jonassen, Linn Landrø, Caroline-Aleksi Olsson Mägi, Inge Christoffer Olsen, Knut Rudi, Carina Madelen Saunders, Marius Kurås Skram, Anne Cathrine Staff, Cilla Söderhäll, Sandra G Tedner, Sigve Aadalen, Hilde Aaneland, Björn Nordlund og Karin C Lødrup Carlsen
The Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00687-0

Artikkelsammendrag:
Artikkelen fremstiller resultatene av en pragmatisk randomisert klinisk studie med 2400 mor-barn par fra en generell befolkning i Norge og Sverige, med to intervensjoner fra tidlig spedbarnsalder for å forebygge matallergi.

Studien viste at introduksjon av peanøtt, kumelk, hvete og egg mellom 3. og 4. levemåneder, med anbefalt regelmessig inntak minst 4 ganger per uke, økende etter ønske fra små smaksporsjoner, reduserte allergiforekomst ved 3-års alder mot disse matvarene med mer enn 60%. Estimert nasjonal effekt av et slikt tiltak antyder at rundt 1000 norske 3-åringer kan unngå allergi mot peanøtt, kumelk, hvete og egg årlig, dersom disse matvarene introduseres fra 3 måneders alder, sammenlignet med fullamming til 6 måneder. Ammefrekvensen ble ikke påvirket av intervensjonen.

Studien er den første i verden som har vist primærforebyggende effekt på matallergi av tidlig introduksjon av allergene matvarer hos barn uten spesiell allergirisiko, og støttes av en tidligere engelsk studie som fant tilsvarende resultater kun hos barn som gjennomførte studien etter protokollen. Andre og mindre studier på hhv peanøtt eller egg har vist tilsvarende hos barn med etablert atopisk sykdom eller høy risiko for allergi.

I motsetning til tidligere antatt, at en bestemt (men ukjent) minimumsdose er nødvendig for å stimulere til naturlig toleranse, viser vår studie at en pragmatisk tilnærming med bruk av vanlig mat, i små doser med fokus på antall dager i uken var både effektivt og trygg.

Resultatene er forelagt norske helsemyndigheter som dokumentasjonsgrunnlag for revisjon av dagens retningslinjer som anbefaler fullamming til 6 måneder. Basert på den samlede kunnskapen til nå synes tidlig introduksjon av allergene matvarer som et supplement til amming å være både trygt, effektivt og en billig måte å forebygge matallergi hos barn.

Komiteens begrunnelse:
Studien viser at kosteksponering tidlig ved 3 måneders alder er trygt og at det signifikant reduserer forekomst av allergi mot peanøtter, melk og egg. Fødemiddelallergi er et problem for opptil 11% av barn under 12 måneder. Studien viser også at selv systematisk bruk av hudkremer mot atopisk hudutslett ikke hjelper på fødemiddelallergi. Studien viser hvordan vi på en trygg måte kan bruke eksponering av allergi-givende mat fra 3 måneders alder for å redusere matallergi. Denne viktige studien gir grunnlag for guidelines for spedbarnsernæring.

Bruk av statiner gir ingen økt risiko for demens hos pasienter med arvelig høyt kolesterol
- Liv Jorunn Mundal et al.

Association of familial hypercholesterolemia and statin use with risk of dementia in Norway

Liv J Mundal, Jannicke Igland, Karianne Svendsen, Kirsten B Holven, Trond P Leren og Kjetil Retterstøl
JAMA Network Open https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.7715

Artikkelsammendrag:
Arvelig høyt kolesterol, familiær hyperkolesterolemi (FH), er en vanlig tilstand. Omtrent 1 av 200-300 nordmenn har genforandringen som gjør at LDL-kolesterolet ikke blir fjernet fra blodet. Ubehandlet har disse personene cirka to til tre ganger høyere kolesterol enn normalbefolkningen. Mange pasienter som bruker kolesterolsenkende behandling med statiner er redde for bivirkninger, og særlig kognitive bivirkninger på langtidsbruk med statiner. Frykt for bivirkninger kan redusere villigheten til å bruke statiner som er viktig for å redusere risiko for tidlig hjerte-karsykdom ved FH. Vi ønsket derfor å undersøke insidens av demens både total demens og de to vanligste formene for demens, Alzheimers og vaskulær demens i denne pasientgruppen sammenliknet med alder og kjønnsmatchede kontroller fra den generelle norske befolkningen. Totalt 3 520 personer med FH fra FH-registeret ved Oslo Universitetssykehus ble inkludert i studien, og en kontrollgruppe på 69 713 personer.

Resultatene viser at FH-pasienter som ble fulgt i 10 år ikke har noen økt risiko for demens sammenlignet med kontrollgruppen. Heller ikke høydosebehandling med statiner over lang tid er knyttet til høyere risiko for demens i denne pasientgruppen. Dette er en svært viktig avklaring som har stor betydning for de mange pasienter som i dag bruker statiner.

Komiteens begrunnelse:
Bruk av kolesterolreduserende statin-medisiner ved demens er kontroversielt. Studien er viktig da den viser at det ikke er noen assosiasjon mellom bruk av statin-medisin og risiko for å utvikle demens hos individer med familiær hyperkolesterolemi. Dette kan hjelpe oss å redusere medisiner hos en pasientgruppe som allerede har mange sykdommer og ofte bruker mange ulike medisiner. Videre viser studien at individ med familiær hyperkolesterolemi ikke gir økt risiko for demens. Studien har et elegant design hvor individ med genetisk påvist familiær hyperkolesterol studeres, og hvor det inngår 3520 individ med genetisk påvist hyperkolesterolemi som sammenlignes med 69 713 kontroll-personer.

Sammenheng mellom sikkerhetsnivå i fengsel og dødelighet etter løslatelse
- Anne Bukten et al.

The association of prison security level with mortality after release from prison: a retrospective national cohort study (2000-16)  

Anne Bukten, Ingeborg Skjærvø og Marianne Riksheim Stavseth
The Lancet Public Health https://doi.org/10.1016/s2468-2667(22)00107-4

Artikkelsammendrag:
Fengsling kan bidra til økt dødelighet i en allerede marginalisert befolkningsgruppe. En bedre forståelse av de fengselsrelaterte faktorene som er knyttet til dødelighet er viktig for å forebygge negative helsekonsekvenser av fengsling. Datamaterialet bestod av 151 790 løslatelser i studieperioden (68,4 % fra lavsikkerhetsfengsler og 31,6 % fra høysikkerhetsfengsler) fra 91 963 individer. Artikkelen påpeker at spesiell oppmerksomhet på helse er nødvendig for personer som er fengslet i og løslatt fra høysikkerhetsfengsler.

Komiteens begrunnelse:
Studien er et bidrag i en konfliktfylt samfunnsdebatt om bruk at fengsel som straff. Utgangspunktet er at fengsel kan øke dødelighet hos en allerede ressurssvak del av befolkningen. Det er kjent at mennesker som har vært fengslet har overrepresentasjon av stoff- og alkoholmisbruk, psykiatrisk sykdom og somatisk sykdom. Forskerne finner at frisetting fra høysikkerhetsfengsel samsvarer med økt dødelighet sammenlignet med frigjøring fra lavsikkerhetsfengsel. Resultatene viser hvor viktig oppfølging av helse er etter sonet fengselsstraff. Overraskende viser studien at lengre tid i fengsel samsvarer med lavere dødelighet enn kortere fengselsopphold. Hele studien er interessant med tanke på fremtidig sammenligning med dødelighet i en tilsvarende gruppe borgere med de samme sosiale risikofaktorer. Studien støtter bruk av helseintervensjon og undervisning blant innsatte. Likeledes konkluderer studien med at fengsel kan være en ideell arena for utredning og behandling av psykiatrisk og somatisk sykdom.

Utprøving av motgift mot heroin som nesespray
- Arne Skulberg et al.

Comparison of intranasal and intramuscular naloxone in opioid overdoses managed by ambulance staff: a double-dummy, randomised, controlled trial

Arne Kristian Skulberg, Ida Tylleskär, Morten Valberg, Anne-Cathrine Braarud, Jostein Dale, Fridtjof Heyerdahl, Tore Skålhegg, Jan Barstein, Sindre Mellesmo og Ola Dale
Addiction https://doi.org/10.1111/add.15806

Artikkelsammendrag:
Dette er en  blindet, randomisert legemiddelstudie utført i et prehospitalt miljø, som har inkludert på en særskilt sårbarpasientgruppe, rusbrukere med overdose. Forskningsgruppen har vist at det er mulig å gjennomføre studier med randomisert og blindet design på en måte som etterlever Good Clinical Practice (GCP) også i et uoversiktlig prehospitalt miljø hvor flere yrkesgrupper må samarbeide for optimalt utfall.

Behandling av opiodoverdoser er i endring, med et skifte til intranasal administrering av motgift. Den store opioidoverdoseepidemien i USA har økt betydningen av denne behandlingen, og WHO og amerikanske National Institute on Drug Abuse fremholdt klinisk forskning på relevante pasienter av nasalt nalokson som er satsningsområde for en del år siden.

Studien har en robust design og et klinisk relevant endepunkt (tilstrekkelig egenrespirasjon) og har svart på flere viktige forskningsspørsmål på feltet. 201 voksne pasienter med bevisstløshet og alvorlig redusert pustefrekvens etter mistenkt overdose ble randomisert til enten 1,4 mg/0,1 mL intranasal (IN) eller 0,8 mg/2 mL intramuskulær (IM) nalokson i en dobbeltblindet, dobbelt-dummy design. IN dosering dosering var mindre effektivt enn IM for hovedendepunktet, men IN dosering gjorde at 80 % hadde tilstrekkelig egenrespirasjon etter 10 minutter og én dose, og det var få og milde bivirkninger.

Komitéens begrunnelse:
Dette er en elegant utført studie av nesespray med nalokson som brukes mot opiat-overdose. Overdose av opiater gir livstruende pustestans. Studien er utført av ambulansepersonell og ute i felten. Nesespray sammenlignes mot intramuskulært injisert nalokson. Intramuskulært nalokson gav spontan pust (respirasjon) hos 97% etter 10 minutter, mens 80% av pasienter som fikk nesespray fikk spontan pust etter 10 minutter. Studien viser at injeksjon er å foretrekke.

Ulike vevsnisjer i tarmen har ulike subtyper av makrofager som er relevant for behandling av tarmsykdommer
- Diana Domanska og Umair Majid et al.

Single-cell transcriptomic analysis of human colonic macrophages reveals niche-specific subsets

Diana Domanska, Umair Majid, Victoria T. Karlsen, Marianne A Merok, Ann-Christin Røberg Beitnes, Sheraz Yaqub, Espen S Bækkevold og Frode L Jahnsen
Journal of Experimental Medicine https://doi.org/10.1084/jem.20211846

Artikkelsammendrag:
Makrofager er en viktig celletype i kroppens immunforsvar og finnes i alle vev og organer. Tarmveggen har et stort antall makrofager, men kunnskapen om deres funksjoner er mangelfull. Ved å kombinere enkelt-celle RNA-sekvensering (scRNA-seq) og flerfarge-immunfluorescens in situ vises at monocytter som rekrutteres til tarmen differensierer til mange transkripsjonelt ulike subtyper av makrofager som er lokalisert i ulike anatomiske vevsnisjer. I mukosa finner vi både proinflammatoriske makrofager og subtyper med høy antigen-presenterende og fagocyttiske egenskaper. Sistnevnte makrofag-type er strategisk posisjonert rett under overflateepitelet. I muscularis propria finner vi makrofager som uttrykker gener assosiert med immunaktivering og angiogenese og makrofager som har egenskaper som er assosiert med nevronal homeostase. De førstnevnte ligger langs blodårer, men de sistnevnte er lokalisert langs nerveceller. Celle-celle-interaksjoner og gen-nettverksanalyser tyder på at overlevelse, migrasjon, transkripsjonell reprogrammering og lokalisering av tarmens makrofager er kontrollert av en omfattende interaksjon med vevs-residente celler (inkludert fibroblaster, nerveceller, epitelceller) og noen få transkripsjonsfaktorer. Denne studien danner et viktig rammeverk for å forstå den komplekse biologien til humane tarm-makrofager, og identifiserer potensielle behandlingsmål i betennelsessykdommer og kreft. ​​

Komiteens begrunnelse:
Dette er en teknisk elegant studie som studerer spiseceller (makrofager) i tykktarm. Forfatterne finner at makrofager i tykktarm kan deles i to hovedtyper.  Makrofagene er plassert på definerte steder i tykktarmsvevet, henholdsvis mot tarmoverflaten og mot blodårer og nerver. Dette er grunnleggende kunnskap om immunsystemet i tykktarm som har betydning for fremtidig diagnostikk og behandling av betennelsessykdommer og kreft.

Den humane antistoffklassen IgG3 fjerner virus effektivt på innsiden av våre celler - åpner for design av syntetiske antistoffbaserte legemidler
- Stian Foss og Alexandra Jonsson et al.

Potent TRIM21 and complement-dependent intracellular antiviral immunity requires the IgG3 hinge

Stian Foss, Alexandra Jonsson, Maria Bottermann, Ruth Watkinson, Heidrun E Lode, Martin B McAdam, Terje E Michaelsen, Inger Sandlie, Leo C James og Jan Terje Andersen
Science Immunology https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abj1640

Artikkelsammendrag:
Vi mennesker har 4 ulike IgG-antistoffklasser (1, 2, 3 og 4) som beskytter oss mot virus og bakterier. En dyptpløyende forståelse av hvordan de enkeltvis bidrar til beskyttelse kan guide utvikling av "superantistoffer" rettet mot infeksjonssykdommer, men også andre sykdommer som kreft.

Mens det er veletablert at antistoffer beskytter oss mot inntrengere utenfor kroppens celler, så har forfatterne endret dette dogmet ved å vise at antistoffer også kan beskytte oss på innsiden av cellene, i det såkalte cytosoliske rom. Det skjer ved at antistoffene følger patogener inn i cellene og deretter engasjerer et protein ved navn TRIM21, som raskt kan sette virus sjakkmatt før det rekker å lage flere kopier av seg selv. Publikasjonen avdekkes helt ny kunnskap om sammenhengen mellom antistoffers struktur og funksjon hvor det vises at virus-bundet IgG3 har en unik evne til å binde TRIM21, og dermed fjernes virus svært effektivt. Studien viser videre at man kan designe IgG3-varianter som er mer effektive enn hva evolusjonen selv har tatt frem. Disse syntetiske antistoffvariantene kan bane vei for fremstilling av skreddersydde antistoff-baserte legemidler. 

Komiteens begrunnelse:
Dette er et grunnleggende arbeid for å forstå hvordan de ulike IgG antistoffklassene har ulike egenskaper for immunitet. IgG3 har en økt evne til intracellulær antiviral immunitet sammenlignet med andre subklasser. Studien viser hvordan IgG3 spesielt binder seg til en Fc receptor inne i celler, TRIM21, og hvordan dette kan øke lysosom-nedbrytning med komplement C1/C4. Dette kan i fremtiden hjelpe oss å lage antistoff som har spesielt god effekt mot virus.​