European Narcolepsy Days samlet pasienter og fagmiljøer om narkolepsi
November 2022: Tre dagers møte om forskning og kliniske aspekter ved narkolepsi ble holdt i Italia, november 2022. Her fikk ekspertene innen søvnsykdommene CNS-hypersomnier møtes for å snakke om nyeste behandlingsmetoder og forskningsfunn, utvikle nettverk og samarbeid om studier og databaser på tvers av landegrenser. Det er European Narcolepsy Network (EUNN) som arrangerer dette årlig, Narcolepsy Masterclass og Narcolepsy Days.
Fra venstre: Jari Gool (Nederland), Ragnhild Berling Grande og Stine Knudsen Heier fra NevSom, Rolf Fronczec (Nederland), en overlege fra Vilnius (Litauen) og Karel Sonka (Tsjekkia). Foto: Kirsten Wedervang-Resell.
Kirsten Wedervang-Resell og Ragnhild Berling Grande, NevSom
Årets møte var det trettende i rekken, og var lagt til Bologna, som også huser Italias største senter for både behandling og forskning på søvn-og våkenhetssykdommer. Det ble arrangert en-dags Masterclass rettet mot fagpersoner som er nye i feltet, etterfulgt av et to-dagers møte hvor forskning og kliniske aspekter ved narkolepsi sto på agendaen. Slike møtepunkter er viktige arenaer for fageksperter i feltet, både for å oppdatere hverandre på nyeste behandlingsmetoder og forskningsfunn, samt diskutere behandlingsmessig og diagnostiske utfordringer, videreutvikle faglige nettverk, samt samarbeid om studier og databaser. Forskere i feltet presenterte et overblikk over de viktigste funn gjennom 2022, både fra kliniske studier og fra basalfagsforskningen.
Hypokretinmangel ved narkolepsi type 1, for evig og alltid lavt?
Ved narkolepsi type 1 (NT1) er hypokretinkonsentrasjon mindre enn 110 pg/mL i spinalvæsken et av kriteriene for diagnosen. Danske kollegaer la frem foreløpige resultater fra en studie som bekreftet at lave hypokretinmål i spinalvæske er viktig for å validere diagnosen NT1, og at lave hypokretinmål vedvarer stabilt over tid hos de aller fleste pasienter. Imidlertid fant de i to sjeldne tilfeller at hypokretinkonsentrasjonen var normalisert ved andre gangs måling hos to pasienter (etter hhv. 3,8 år og etter 2,8 år).
Mekanismene for denne normaliseringen av hypokretinproduksjonen hos disse to pasientene er per i dag ukjent. Men slike spørsmål forskes det intensivt på i flere narkolepsi-forskergrupper. På møtet i Bologna presenterte blant annet en av basalforskerne i European Narcolepsy Network (EUNN), prof. Mehdi Tafti fra universitetet i Lausanne, studier som underbygger en teori om at epigenetiske mekanismer kan spille en rolle i patofysiologien ved hypokretinmangel.
Det er en hypotese at immunreaksjoner kan «skru av» hypokretingener i de hypokretinproduserende cellene i hjernen (via metylering). I den forbindelse ble det lagt frem resultater fra en studie som viste at promoter-regionen i hypokretingenet var hypermetylert i hjernevev fra narkolepsipasienter sammenliknet med friske kontroller. Det er planlagt videre studier for å undersøke om det vil være mulig å «skru-på» igjen hypokretingenet i relevante hjerneceller. Det må understrekes at slike hypoteser er det fortsatt mye diskusjon rundt, og det må gjennomføres mange flere studier og eksperimenter i dyremodeller før siste ord er sagt vedrørende om man i fremtiden kan lykkes med å reversere hypokretinmangelen gjennom å «skru-på» egenproduksjonen hos noen narkolepsipasienter.
Hypersomnier og diagnostisk bevegelse over tid
Diagnoseskriteriene for narkolepsi type 1 (NT1), narkolepsi type 2 (NT2) og idiopatisk hypersomni (IH) er forskjellige, og er delvis klinisk og elektrofysiologisk basert (søvnundersøkelser, for eksempel MSLT). Man vet ikke sikkert om sykdommene representerer distinkt forskjellige sykdomskategorier med helt ulike patofysiologiske mekanismer, eller om de forholder seg i et kontinuum i forhold til hverandre.
En poster fra forskere i Bern presenterte en studie som viste at over tid er diagnostisk overgang mellom de ulike sykdommene mulig. Som forventet var NT1 den mest stabile diagnosen, mens 77 prosent av NT2 pasienter hadde ved andre gangs oppfølging byttet over til en ny diagnose, enten NT1 eller IH. I tillegg hadde 5 av IH-pasientene blitt helt kvitt symptomene sine ved oppfølgingsundersøkelser.
Det ble også vist til studier som har undersøkt reproduserbarheten ved gjentatte MSLT-undersøkelser. En studie som undersøkte NT2 og IH-pasienter, fant at MSLT-resultatene ved andre gangs gjennomføring for over halvparten av pasientene gav nye resultater som medførte diagnostisk overgang til en ny diagnose. I tillegg ble det på møtet problematisert at det er ulike protokoller for gjennomføring MSLT-undersøkelser ved de ulike søvnlaboratoriene i Europa. Siden ulik praksis og tolkning kan påvirke hvilke diagnoser pasienten får, viser dette viktigheten av å arbeide for bedre standardisering av MSLT-undersøkelser. Alt i alt ble det understreket behov for finne flere utredningsverktøy eller diagnostiske biomarkører, spesielt for gruppen NT2 og IH.
Fra venstre: Professor Fabio Pizza, Professor Claudio Bassetti og Professor Guiseppe Plazzi er alle kjente forskere og klinikere innen søvnfeltet i Europa. Her på scenen ved åpningen av konferansen. Foto: Kirsten Wedervang-Resell.
Idiopatisk hypersomni og leting etter sykdomsmekanismer
Dr. Karel Sonka og Dr. Sona Nevsimalova fra Praha presenterte en poster med resultater fra en oppfølgingsstudie som viste at blant en gruppe på 60 pasienter med IH, var det kun 55 prosent som tre år senere fylte kriteriene for diagnosen. 17 prosent hadde blitt friske, 3 prosent tilfredsstilte nå i stedet kriteriene for NT2, mens for 25 prosent var andre medisinske forklaringer på hypersomnien overveiende sannsynlig (eks. depresjon, bipolar lidelse, hjerte/el lungesykdommer uten tilstrekkelig behandling). Denne studien belyser både kliniske og forskningsmessige utfordringer ved forståelsen av IH. Klinisk er det viktig å kategorisere pasienter til rett diagnosegruppe for å sikre at de får rett behandling. Forskningsmessig er det viktig å sortere like pasienter til samme gruppe, fordi det er vanskeligere å finne spesifikke sykdomsmekanismer i grupper som kanskje består av mange ulike sykdommer, men som likner hverandre i symptomuttrykk.
På møtet ble det også referert til to viktige studier vedrørende mulige sykdomsmekanismer hos IH-pasienter. Den ene var en PET-scan studie som har funnet endret blodgjennomstrømning i enkelte hjerneområder hos IH-pasientene sammenliknet med friske kontroller. Hos de med IH var blodgjennomstrømnings-mønstrene i våken tilstand likere det man ser hos en frisk person som er i NREM-søvn (non-REM-søvn =ikke drømmesøvn). En annen studie har undersøkt hudceller fra IH- pasienter, og funnet at deres hudcellers døgnrytme (som bestemmes av cellenes egne «klokkegener») er lengre enn den man finner hos friske uten hypersomni. Slike studier viser at det er viktig å fortsette forske på sykdomsmekanismer ved IH, slik at man i fremtiden kan finne mer spesifikk behandling.
Narkolepsi-nettverkets database
European Narcolepsy Network (EUNN) drifter og kvalitetssikrer en egen database, hvor klinikere ved 31 søvnsentra fra 10 land i Europa legger inn pasientdata (etter samtykke fra pasientene) med tanke på forskning. Databasen har per i dag kliniske data fra ca. 2800 pasienter. Disse dataene har muliggjort forskning som blant annet kan få betydning for hvordan vi inndeler og diagnostiserer sentrale søvnsykdommer i fremtiden (se vedlagte lenker nederst til noen av de nyeste studiene som er publisert). På møtet ble det diskutert hvordan man kunne få flere land med på å samarbeide om datautveksling fremover, da det er både tekniske, juridiske og økonomiske utfordringer for å få dette til. Norge bidrar per i dag ikke med datautveksling til denne databasen.
Aktuelle studier hvor data fra EUNN-databasen har vært benyttet:
Pasienter fra e-NAP presenterte funn fra en pasient- og behandlerundersøkelse om symptomer og oppfølging ved CNS-hypersomnier. Fra venstre: Leontien Sickenga (Nederland), Connie Landstedt (Danmark), Alan Hickley (Irland), Maarit Rautio (Finland) og Massimo Zenti (Italia). Foto: Kirsten Wedervang-Resell.
Pasientorganisasjonenes spørreundersøkelse og råd til behandlere
Paraply-pasientorganisasjonen e-NAP- European Alliance for Patients, altså alliansen mellom europeiske pasientorganisasjoner for narkolepsi/CNS-hypersomnier, la frem resultater fra en on-line spørreundersøkelse de nylig gjennomførte blant sine medlemmer. Av de 695 pasientene som besvarte undersøkelsen hadde 75 prosent narkolepsi type 1, 14 prosent narkolepsi type 2 og 11 prosent idiopatisk hypersomni. Flere kvinner enn menn hadde svart, og aldersmessig fordelte de seg likelig mellom 18-60 år. Fagpersonene på EUNN-møtet ble også bedt om å besvare de samme spørsmålene, slik at man kunne undersøke om pasienter og fageksperter har felles fokus og er opptatt av å behandle de samme symptomene.
Hvilke symptom er verst for pasientene?
Pasientene ble spurt om å rangere de mest plagsomme symptomer ved narkolepsi og idiopatisk hypersomni. På førsteplass rapporterte pasientene overdreven søvnighet på dagtid, etterfulgt av «hjernetåke»/manglende konsentrasjonsevne på andreplass. Dernest fulgte katapleksi, fragmentert nattesøvn, depresjon og vektendring. Det viste seg at denne rangeringen sammenfalt med det fagekspertene erfarte hos sine pasienter, noe som var beroligende for pasientorganisasjonene, og er viktig for retningen i fremtidig forskning.
Kan man kalle det «oppfølging» når man møter en ny lege hver gang?
Pasientorganisasjonen understreket at de fleste av medlemmene i e-NAP ikke blir fulgt opp av leger som er eksperter på søvnsykdommer, og var opptatt av at alle burde få behandling hos leger med god kompetanse på søvnsykdommer, samt at de ønsker å møte samme lege hver gang på oppfølgingskontrollene. Mange erfarer at de på hver medisinske kontrolltime møter en ny lege, og det ble stilt spørsmålstegn ved om dette da representerer en reell «oppfølgingskontroll»? Pasientene ønsket å minne fagpersonell om at behandling er mer enn dosering av medisiner, og at oppfølgingen bør rettes mot livskvalitet og inneha et mer helhetlig perspektiv. De oppfordret behandlere til å tilpasse oppfølgingen etter hvilken livsfase pasienten befinner seg i, da konsekvenser av symptomer kan få ulike utslag avhengig av alder og livssituasjon. Pasientorganisasjonene er gjennom e-NAP med på å utvikle et nytt digitalt verktøy, med tanke på å følge blant annet symptomer og livskvalitet sett fra narkolepsi/idiopatisk hypersomni-pasientenes perspektiv (Patient-Reported Outcome Measure (PROM)).
Fatigue
Professor Bassetti nevnte i et foredrag at symptomet fatigue er vanlig ved narkolepsi i tillegg til den uttalte søvnigheten på dagtid og de andre narkolepsisymptomene. Han sa også at fatigue er et veldig vanlig symptom ved forskjellige typer hjernesykdommer og ved forskjellige typer kroniske sykdommer. Han nevnte at man bør være oppmerksom på dette symptomet hos pasienter med narkolepsi. Det er foreløpig lite forskning på dette feltet og behov for mer kunnskap og forskning.
Etterlevelse av medikamentell behandling
Temaet etterlevelse (adherence) og vanskeligheter knyttet til etterlevelse av medikamentell behandling ble nevnt kort under møtet. En poster presenterte funn av «adherence barriers» hos over 80 prosent av pasientene, det vil si en eller annen form for vanskelighet med å bruke legemidler som forskrevet av legen. Ifølge posteren fant man at slike «adherence barriers» særlig var knyttet til legemidlene metylfenidat (dvs. Ritalin, Concerta o.l. og kopipreparater) og natriumoxybat (dvs. Xyrem og kopipreparater). Årsakene til vanskelighetene ble ikke nærmere beskrevet i posteren.
Tips til gode fagartikler
Stine Knudsen Heier fra NevSom presenterte i sin sesjon en kort litteraturliste med selve søvnsykdomsklassifikasjons-manualen og fire gode artikler om narkolepsi og idiopatisk hypersomni. Disse kan man lese for å ha grunnleggende og oppdatert kunnskap om CNS-hypersomnier. Dette presenterte hun i sitt foredrag «Hypersomnolence Disorders (Narcolepsy and Idiopathic hypersomnia) – Ethiology and Pathogenesis».
International Classification of Sleep Disorders (3.edition) (dette er en bok, ingen artikkel).
Narcolepsy – clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews 2019, Bassetti et al.
Narcolepsy: a model interaction between immune system, nervous system and sleep-wake regulation. Seminars Immunopathology 2022, Latorre et al.
The neurobiological basis of narcolepsy. Nat. Rev. Neuroscience 2019, Mahoney et al.
Precision medicine for idiopathic hypersomnia. Sleep Med Clin.2019, Arnulf et al.
